脑型疟疾伴急性呼吸窘迫综合症一例并文献复习

韩丽 徐蕾 金跃 徐燕

脑型疟疾是指患者感染疟原虫并出现中枢神经系统症状，若同时并发急性呼吸窘迫综合症不及时治疗，是导致患者死亡的原因之一[1]。本文报道1例输入性脑型疟疾伴急性呼吸窘迫综合症患者，并复习相关文献，探讨其发病机制。

临床资料

1 病史 患者中年男性，2019年7月15日下午发热，最高体温39 ℃。当地医院予以抗病毒、抗菌素治疗，体温恢复正常。17日下午再次发热，并于18日下午出现无明显诱因的突发意识不清，失语，右侧肢体无意识活动，影像学检查显示“腔隙性脑梗塞”。患者有甲肝病史，后治愈；2型糖尿病史约2年，未经系统治疗；2年前有脑梗塞病史，无明显后遗症。患者有4个月尼日利亚居留史，于2019年4月20日发热，注射4支奎宁症状好转后于当月回国。

2 入院检查 2019年7月19日入院查体：体温36.4 ℃，脉搏99次/分，呼吸19次/分。血压137/75 mmHg。患者神志不清，伴四肢抽搐，寒战，小便失禁，巩膜稍黄染，双肺呼吸音稍粗，彩超示肝、脾肿大。血涂片报告可见恶性疟原虫，疟原虫快速诊断试纸（rapidly diagnostic test, RDT）阳性。血常规检查：红细胞数2.83×1012/L，血红蛋白77 g/L，血小板数12×109/L。空腹血糖15.6 mmol/L，总胆红素125 mmol/L，直接胆红素40.6 mmol/L，间接胆红素84.4 mmol/L。肾功能正常。降钙素原含量为36.44 ng/mL。尿常规正常。血气分析：pH 7.267，PCO236.6 mmHg，PO2127 mmHg，乳酸6.8 mmol/L。头部CT+MRI提示“腔隙性脑梗塞”，胸部CT无异常。

3 诊疗经过 患者于2019年7月19日因体温升高4天，意识不清4 h余就诊入院。经检查，患者外周血涂片可见恶性疟原虫，RDT阳性，于24 h内上报本院感染管理科及本市疾病预防控制中心。我院诊断：（1）恶性疟疾再燃，考虑脑型；（2）2型糖尿病；（3）脓毒血症；（4）高胆红素血症；（5）陈旧性脑梗。鉴别诊断：（1）溶血性尿毒综合症；（2）脑出血；（3）脑栓塞。7月20日本院联合本省、市二级疾病预防控制中心专家会诊，并进行疑难危重病例讨论，该患者主要治疗措施为：（1）给予抗疟疾药物治疗，青篙琥脂120 mg/8 h。每日复查血涂片，转阴后改为120 mg/24 h，连续给药3天后停药。累计用药10天。行床边连续肾脏替代疗法（continuous renal replacement therapy，CRRT），清除炎性介质；（2）胰岛素治疗；（3）抗感染治疗；（4）加强保肝治疗，减少肝损伤；（5）血栓通和甘露醇静脉滴注；（6）输血治疗。其余予以吸氧、保护心肌、镇静、促醒、抑酸护胃、预防脑水肿等。入院第6天患者双肺听诊出现干、湿啰音，结合临床表现，影像学及实验室检查诊断为急性呼吸窘迫综合症（早期），予以气管插管、机械通气等治疗措施。入院10天后血涂片检查未见疟原虫，次日患者因突发消化道出血，疑似脑出血，家属要求出院终止治疗。

讨 论

据WHO报道，近年来疟疾发病率虽明显下降，但平均每年仍有2.2亿人感染，其中约1%的患者在治疗中进展为重症疟疾[2]。重症疟疾包括脑型、严重疟疾性贫血等，病死率高。本文报道病例属于输入性脑型疟疾，结合该患者2月前曾有疟疾发作史，经治疗，体温虽恢复正常，但仍可能存在少数疟原虫未被杀死，在一定条件下疟原虫再次增殖，导致机体发病，因此本例患者考虑为疟疾再燃。该患者治疗过程中出现急性呼吸窘迫并伴有白细胞减低、中度贫血及血小板减少等症状，其临床表现主要包括非特异性症状（发热、畏寒、寒战等）、神经系统症状（意识不清、四肢抽搐、昏迷等）、以及急性呼吸窘迫综合症（咳嗽、气道梗阻）等。

恶性疟疾感染患者中有少部分可以发展为脑型，临床表现为癫痫发作或昏迷[3]。其发病机制主要包括：被疟原虫寄生的红细胞聚集引起的微血管循环阻塞；全身炎症反应及炎性细胞、炎症因子的大量产生；血脑屏障内皮细胞的损伤以及脑肿胀发生等[4]。机体感染疟原虫后，红细胞、内皮细胞、单核细胞和血小板在毛细血管内聚集，激活机体免疫和凝血机制。一方面，疟原虫激活巨噬细胞和淋巴细胞（CD8+、CD4+、NK等）聚集于微血管内，释放炎症因子（如肿瘤坏死因子、干扰素、淋巴毒素），参与并介导机体炎症反应，使血管内皮细胞功能受损，微血管通透性增高[5，6]，表现为脑水肿。此外，一些粘附素，如恶性疟原虫红细胞膜蛋白1（plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein，PfEMP1）的变体（domain cassettes，DC8、DC13）可诱导促凝途径，产生脑血管微血栓，降低内皮细胞的保护作用，增高血脑屏障的通透性，导致脑水肿[7]。

疟疾性贫血的发病机制主要包括红细胞破坏和骨髓造血不良。前者不仅包括被寄生疟原虫红细胞的破坏，还包括非寄生疟原虫红细胞的加速破坏[8]。感染疟疾后，由于红细胞表面补体调节蛋白（complement regulatory protein，CRPs）和CD47的丢失，巨噬细胞清除未感染红细胞的能力增强，红细胞被大量破坏，导致贫血的发生[9]。另一方面，骨髓造血不良是由于疟疾相关无效红细胞的生成。疟原虫使γ球蛋白基因表达下调，血红蛋白链表达失衡，生成无效红细胞，最终被巨噬细胞破坏。感染疟原虫后，红细胞发育各阶段几乎都可生成无效红细胞[10]，这一机制促进了疟疾性贫血的发生。

急性呼吸窘迫的发病机理可能包括以下方面：由于部分红细胞及巨噬细胞破裂，细胞碎片聚集、堵塞肺部毛细血管，导致出血、局部循环受阻，从而导致气体交换障碍、缺氧、呼吸性及代谢性酸（碱）失衡等一系列病理过程。以上机体损伤可以诱发免疫细胞释放大量炎症因子，如肿瘤坏死因子（TNFs）、白细胞介素1（IL-1）等。这些炎症因子在发挥免疫效应的同时，也可造成更多的血管内皮细胞受损，引起机体组织器官充血、水肿、缺氧等，进而导致机体代谢失衡及器官功能障碍等[11]。

本例患者治疗原则与文献报道大致相同，包括抗疟疾（青蒿琥脂）、抗感染、降低颅内压、积极输血、脑组织保护、营养神经、抑酸护胃、维持水电解质平衡、持续床边CRRT等。值得关注的是，文献中强调视网膜眼底镜检查的必要性，认为严重输入性疟疾并伴有神经系统紊乱的患者都应做眼底镜检查，包括视网膜白化、血管变色、出血、视乳头水肿，棉花样结节和视网膜渗出物等，其中视网膜白化和血管改变可能是机体感染疟疾后所特有的变化。视乳头水肿也可能有助于颅内高压的诊断[12]。本例患者治疗期间未做眼底镜检查，但期间已经予以甘露醇治疗，以预防颅内高压的发生。

本例患者感染恶性疟疾病史较长，为脑型、急性呼吸窘迫综合症与中度贫血并存，虽然抗疟疾治疗有效，然而短期内并发全身多脏器损伤，较为凶险，推测与患者有基础疾病（脑梗塞、糖尿病）及机体免疫力低下有关。

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