阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗对急性缺血性脑卒中并发微出血患者出血转归及预后的影响

李嘉仪, 贾晓静, 贾少杰, 马 艳, 沈玉秀, 刘 欣, 曲鸿雁, 白 鸽, 程 娜

（1.北华大学临床医学院，吉林 吉林 132011；2.北华大学附属医院神经二科，吉林 吉林 132011；3.北华大学附属医院骨二科，吉林 吉林 132011；4.北华大学附属医院药理部，吉林 吉林 132011）

脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）为脑小血管受损伤后含铁血黄素从细小血管进入脑实质中所致的一种亚临床损伤，是脑小血管病的常见类型［1］。近年来，随着影像学设备和技术的不断发展，在一些正常老年人群、脑卒中患者、认知功能障碍患者和脑淀粉样血管病患者中发现了越来越多的CMBs 病灶，CMBs 已成为影响卒中复发、预后、出血转归和导致认知功能损害的重要危险因素［2-4］。目前对伴有CMBs 的缺血性脑卒中患者抗血小板治疗的安全性问题国内外尚无统一的见解［5-7］，尤其是阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板（双抗）治疗后脑出血风险与双抗治疗对缺血性脑卒中的早期获益情况尚不明确［8-9］。既往尚无相关文献通过对急性缺血性脑卒中并发CMBs 患者进行分层评估，探讨并发低、中和高危CMBs 患者双抗治疗后出血转归风险的大小。本研究回顾性分析缺血性脑卒中患者的临床资料，精准寻找疾病转归的相关危险因素，为患者提供预后指导，为此类患者是否应用双抗治疗和治疗时间提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2017年9月—2020年3月本院神经二科收治的急性轻型缺血性脑卒中患者的临床资料（共计160例），年龄18岁以上，起病时间在24h内，根据美国国立卫生研究院卒中量 表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）进行神经功能缺损评分，NIHSS 评分≤3分，其中采用头部磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）检测明确CMBs 患者120例（最终入组116例），根据CMBs严重程度评分——NSL 评分将116例患者分为低危组（最终入组39例）、中危组（最终入组39例）和高危组（最终入组38例），40例除外CMBs 者为对照组（最终入组39例）。纳入标准：①头部CT除外出血，临床诊断为急性缺血性脑卒中，且NIHSS 评分≤3分；②入院时行头部CT、SWI 和NIHSS 评分。21 d 后复查头部CT 和NIHSS 评分，用药21 d、3个月和6个月后分别采用改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分检测各组患者的神经功能恢复状况；③入组患者年龄＞18岁，基本信息完整；④可接受双抗治疗，无禁忌证患者。排除标准：①既往或本次入院后明确诊断并发其他系统严重疾病者；②脑出血、颅脑占位性病变、颅脑外伤、神经系统感染性疾病和脱髓鞘疾病者；③对阿司匹林或氯吡格雷药物过敏者；④昏迷者和颅脑核磁检查禁忌证者；⑤入院前和治疗期间接受抗凝治疗者；⑥有消化系统溃疡史且近期有黑便情况者、近期频繁有牙龈出血情况者、皮肤黏膜存在轻微瘀点和瘀斑者；⑦担心出血风险自愿选择单抗药物治疗者。本研究经本院伦理委员会审核通过。

1.2 检查方法和指标收集入组患者的一般基本情况：姓名、性别、年龄、是否并发高血压和糖尿病；临床资料：CMBs 的数量、直径和部位，脑出血的数量，卒中患者入院时和治疗21 d 后的NIHSS 评分；治疗21 d、3个月和6个月后患者的mRS 评分。影像资料评价标准如下：①脑出血转归标准，发病后首次行头部CT 检查无急性颅内出血者，再次行CT 检查时出现呈散在局限性、密度均匀的高密度影，除外基底钙化和海绵状血管瘤。②SWI 检查，头部磁共振检测采用飞利浦公司的超导型MRI 扫描仪，磁场强度为3.0 T。③CMBs 的诊断标准，呈圆形或卵圆形；直径2～10 mm；T1 或T2 加权相上表现为高信号缺失；T2 加权相上表现为黑色，呈 “盛开效应”；至少一半的病灶被脑组织环绕；除外其他病因如颅脑外伤 史。④CMBs 程度分级，应用影像学评定CMBs严重程度的评分方法（NSL 评分）进行CMBs 的判定。NSL 评分标准如下：①CMBs 数量（N）1～2个计为1分、3～9个计为2分、10个以上计为3分；②直径（S）＜3 mm 计为1分、3 mm≤直径＜7 mm 计为2分、7 mm≤直径＜10 mm 计为3分；③CMBs 部位（L）位于幕下脑干/小脑计为1分、位于深部脑区计为2分、位于皮层计为3分。每项只需计算最高分值，总分值即3 项之和，即总分=N+S+L，共3～9分，低危组分值为3～4分、中危组分值为5～7分、高危组分值为8～9分。

1.3 分组根据SWI 检查结果将纳入的患者分为对照组和CMBs组，CMBs组根据CMBs 的数目和部位再分为3个亚组，分别为低危组、中危组和高危组。

1.4 统计学分析采用SPSS 25.0 统计软件进行统计学分析。研究对象的性别、年龄、是否并发高血压及糖尿病，CMBs 数量、直径和部位，CMBs的数量，卒中患者入院时和治疗21 d 后的NIHSS评分，治疗21 d、3个月和6个月后患者的mRS 评分以±s表示，多组间样本均数比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验，分类资料以频数和百分率表示，组间比较采用χ2检验或者Fisher 精确概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料分析本研究纳入符合标准的患者共计160例，采用头部磁敏感检测明确CMBs 患者120例（最终入组116例），根 据NSL 评分，将116例患者分为低危组、中危组和高危组，40例除外CMBs 者为对照组（最终入组39例）。CMBs组和对照组研究对象一般情况和血管危险因素比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。CMBs组中低危组、中危组和高危组患者及对照组研究对象一般情况和血管危险因素比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表1 对照组和CMBs组研究对象一般情况和血管危险因素Tab.1 General informations and vascular risk factors of subjects in control group and CMBs group

表2 各组研究对象一般情况和血管危险因素Tab.2 General informations and vascular risk factors of subjects in various groups

2.2 双抗治疗后2组研究对象出血转归、神经功能恢复和远期预后给予双抗治疗21 d 后，2组研究对象均行头部CT 检查并检查NIHSS 评分结果显示：CMBs组中有5例患者出现颅内出血（4.3%），对照组未出现颅内出血（0.0%），颅内出血发生率组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。采用NIHSS 评分量表分别于入院时、双抗治疗21 d 后评估2组研究对象神经功能恢复情况，结果显示：2组患者NIHSS 评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。采用mRS 评分量表于双抗治疗21 d、3个月和6个月后评估2组研究对象预后情况，结果显示：2组研究对象的mRS 评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表3 双抗治疗21 d 后2组研究对象出血转归情况Tab.3 Bleeding regression of subjects in two groups after 21 d of dual anti-platelet therapy [n（η/%）］

表4 入院时和双抗治疗21 d 后2组研究对象的NIHSS 评分Tab.4 NIHSS scores of subjects in two groups in admission and 21 d after dual anti-platelet therapy (±s）

表4 入院时和双抗治疗21 d 后2组研究对象的NIHSS 评分Tab.4 NIHSS scores of subjects in two groups in admission and 21 d after dual anti-platelet therapy (±s）

Group Control CMBs t P n 39 116 Admission 2.10±0.58 2.07±0.63 0.273 0.785 21d after dual antiplatelet therapy 1.48±0.51 1.60±0.49 1.374 0.171

表5 双抗治疗21 d、3个月和6个月后2组研究对象的mRS 评分Tab.5 mRS scores of subjects in two groups after 21 d, 3 months and 6 months of dual anti-platelet therapy [n（η/%）］

2.3 双抗治疗后对照组和CMBs组的亚组研究对象出血转归、神经功能和预后给予双抗治疗21 d后，CMBs组中低危组、中危组和高危组患者及对照组研究对象均行头部CT 检查，结果显示：高危组有5例患者出现颅内出血（13.2%），中危组患者未出现颅内出血（0.0%），低危组患者未出现颅内出血（0.0%），对照组研究对象未出现颅内出血（0.0%）。低危组和中危组患者颅内出血百分率与

对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；高危组与对照组研究对象颅内出血百分率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表6。21 d天后行NIHSS评分检查，结果显示：双抗治疗后各组研究对象的神经功能恢复情况比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表7。治疗后21 d、3个月和6个月各组患者mRS 评分检测，结果显示：同一治疗时期低危组、中危组和高危组患者的mRS 评分与对照组比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表8。

表6 双抗治疗21 d 后各组研究对象出血转归情况Tab.6 Bleeding regression of subjects in various groups after 21 d of dual anti-platelet therapy [n（η/%）］

表7 双抗治疗21 d 后各组研究对象的NIHSS 评分Tab.7 NIHSS scores of subjects in various groups after 21 d of dual-anti platelet therapy（x±s）

表8 双抗治疗21 d、3个月和6个月后各组研究对象的mRS 评分Tab.8 mRS scores of subjects in various groups after 21 d, 3 months and 6 months of dual anti-treatment [n（η/%）］

2.4 患者不良反应发生情况双抗治疗第13天，3例患者因上消化道症状停用双抗，2例患者因个人依从性原因分别于双抗治疗第16天和第21天自行改为口服0.1 g 阿司匹林抗血小板聚集。

3 讨 论

CMBs 属于脑小血管病的一种，是含铁血黄素透过破损的小血管壁进入脑实质引发的一种亚临床损伤，发病初期缺少典型的临床表现，未被人们重视。随着近年来研究的深入，发现其可能与记忆障碍、认知功能障碍、精神异常、步态异常和脑血管病（缺血性脑卒中及脑出血）等密切相关［10-12］，尤其是对卒中后血栓复发和出血转归，可作为重要的危险因素［13-15］。缺血性卒中患者CMBs 发生率为35%～71%［16］，其中腔隙性梗死患者CMBs 发生率为53.5%，较动脉粥样硬化性卒中（36.0%）和心源性卒中（19.4%）患者高。JEON 等［17］发现：急性脑梗死患者发病1周内新CMBs 的发生率为12.7%。对于脑出血患者，近期研究［7］显示：多数首发或再发脑出血患者的出血部位与基线CMBs 部位一致，尤其深部脑出血的对应率高于脑叶部位，提示CMBs 和脑出血可能存在相似的病理生理机制，CMBs 的部位可能预示未来脑出血的部位。上述研究表明：CMBs 在卒中发生发展中的作用较复杂，其具体机制需要进一步研究加以阐明。

《缺血性卒中指南》 推荐抗血小板聚集作为治疗和二级预防的基础用药，颅内出血是其治疗的最重要并发症。LIU 等［18-20］研究显示：急性缺血性脑卒中患者入院时行SWI 后发现CMBs 发病率较高，抗血小板药物的使用与CMBs 之间存在潜在的关联，而在无急性缺血性脑卒中的人群中则无这一现象，但CMBs 的发生发展、神经功能恢复和预后与应用抗血小板药物是否有相关性尚不明确。研究［9，21］显示：溶栓治疗后，患者脑出血的发生概率与CMBs 密切相关，尤其是多发性CMBs，CMBs 不是梗死后出血转化的高危因素，但对应用抗血小板和抗凝药物后是否会出现出血转归尚无相关报道。公晓虹等［22］研究显示：急性脑梗死并发CMBs 患者采用氯吡格雷联合阿司匹林治疗能明显提升治疗效果，降低不良反应发生率，并可改善患者的生活质量和神经功能。本研究结果表明：缺血性卒中并发CMBs 患者应用双抗治疗不增加颅内微出血的出血转归、影响神经功能恢复及影响远期预后的风险，但进一步就微出血严重程度进行亚组分型（低危组、中危组和高危组）分析结果显示：缺血性卒中并发CMBs 患者应用双抗治疗可增加高危组出血转归的风险，低危组和中危组患者发生出血转归的风险不大，且对3个亚组患者的神经功能恢复和预后影响不大。双重抗血小板治疗对患有CMBs 的缺血性卒中患者可能是安全的。在停止抗血小板治疗前，应仔细评估风险-效益比［23］。本研究存在随访时间短和样本数量小的问题，因此本研究结果可能存在偏差，且部分患者由于个人原因失访无法配合进行远期SWI 检查，从而缺少远期影像学资料，因此在今后的研究中本课题组将增加样本量，延长观察时间，通过亚组分型细化研究，探索CMBs 的数量、部位和直径与抗栓治疗的关系，进一步明确缺血性卒中并发CMBs 的高危组患者经双抗治疗后是否会出现出血转归，是否可将SWI序列作为抗血小板治疗患者（特别是需要长期抗血小板治疗患者）的常规筛查序列，以便精准寻找疾病的危险因素，对患者进行相关预后指导。