血清降钙素原诊断成人革兰阴性菌血流感染价值的Meta分析*

耿 男，庞 燕，张静雯，李培杰△

1.兰州大学第二医院危重症医学中心，甘肃兰州 730030;2.西安医学院第一附属医院风湿免疫科，陕西西安 710082

1 资料与方法

1.1文献检索 计算机检索 PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、EMbase、中国生物医学文献数据库、中国学术期刊网络出版总库、万方数据库，检索时限均为建库至2020年4月。手工检索相关专业杂志并追溯已发表相关系统评价/Meta分析和纳入研究的参考文献。检索采用主题词和自由词相结合的方式进行，英文检索词包括：procalcitonin、PCT、bacteremia、bloodstream infection、sepsis、sensitivity、specificity、accuracy等；中文检索词包括：降钙素原、血流感染、菌血症等。

1.2纳入和排除标准

1.2.1纳入标准 (1)研究为评估血清PCT水平对诊断成人革兰阴性菌BSI的准确性；(2)研究为原始研究文章，以中英文发表；(3)研究报告有足够数据来计算真阳性(TP)、假阳性(FP)、假阴性(FN)和真阴性(TN)值；(4)金标准为血培养。

1.2.2排除标准 (1)会议摘要、综述及动物实验；(2)研究对象为儿童的文献；(3)重复发表或不能获取全文的文献；(4)无法获取相关数据的文献。

1.3文献筛选和资料提取 对纳入的文献由2名研究者采用预先制订的资料提取表提取数据，主要内容包括：(1)纳入研究的基本信息，包括题目、作者、地点和发表时间等；(2)研究设计类型及质量评价的关键要素；(3)PCT测定方法和临界值及诊断参数。使用2×2表格提取或计算TP、FP、FN和TN值。

1.4文献质量评价 纳入研究的文献质量通过诊断准确性研究质量评估进行评估，主要包括“病例选择” “待评估的诊断试验” “金标准”及“病例流程与进展状况”4个部分[6]。由2名研究者独立进行质量评价并交叉核对，如出现分歧，咨询第3方意见或讨论解决。

1.5统计学处理 采用Meta-Disc 1.4软件进行数据分析处理。采用双变量回归模型合并灵敏度和特异度、阳性似然比(PLR)、阴性似然比(NLR)的估计值，构建受试者工作特征曲线(ROC曲线)，计算曲线下面积(AUC)以评估总体诊断性能。以不同对照组、特定疾病人群、研究设计类型及患者来源为亚组进行分析，以获得相关结果。采用χ2检验和Cochrane-Q检验评估研究的异质性，检验水准为α=0.05。首先采用Spearman相关系数检验有无阈值效应引起的异质性，若P>0.05，提示无阈值效应；若P<0.05，提示存在阈值效应引起的异质性。若无阈值效应，通过Meta 回归分析探讨研究间异质性的可能原因。采用Stata12.0统计软件，以诊断比值比(DOR)绘制漏斗图评价纳入文献的发表偏倚。所有统计检验均为双侧检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1文献检索结果 按照预先制订的检索策略和资料收集方法，共检索到相关文献2 587篇，剔除重复文献后获得文献1 486篇。经阅读文章题目和摘要，删除不相关文献后得到271篇，进一步阅读全文，按照纳入和排除标准进行筛选，最终纳入36篇文献。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2纳入文献的基本特征和方法学质量评价 纳入的36篇文献[7-42]包括17篇英文文献，19篇中文文献，共16 130例患者，其中革兰阴性菌BSI组6 764例，对照组9 366例。纳入文献基本特征及质量评价结果见表1、表2。

1926年，金际珍出生于合肥。10岁左右，她就开始学习刺绣，到今年已经有80多年。她的作品大多与生活、民俗息息相关。乡里的邻居们每逢娶媳嫁女，都会到她这儿讨要两三幅作品。附近谁家孩子出世，也都想请她为孩子绣个肚兜，图个幸福美满、长寿健康的好兆头。“过去普通人家逢上嫁娶、年节等大事时才能绣上一幅，富裕人家平时家中常备着小幅绣品，作为客人来访时的回礼。”金际珍说。

2.3Meta分析结果

2.3.1合并效应量 血清PCT诊断革兰阴性菌BSI的合并灵敏度和特异度分别为0.72(95%CI:0.71～0.73)和0.69(95%CI:0.68～0.70)，AUC为0.828(95%CI:0.801～0.855)。见图2。

2.3.2亚组分析 以不同对照组为亚组进行分析，结果显示，PCT区分革兰阴性菌和阳性菌BSI的灵敏度和特异度分别为0.74(95%CI:0.73～0.75)和0.69(95%CI:0.68～0.70)，AUC为0.839(95%CI:0.803～0.875)；PCT区分革兰阴性菌BSI和真菌血症的灵敏度和特异度分别为0.69(95%CI:0.64～0.74)和0.80(95%CI:0.70～0.88)，AUC为0.792(95%CI:0.714～0.875)。根据患者来源及特定疾病类型，ICU患者的AUC最高，住院病房(Ward)患者AUC相对较低，但均具有一定的诊断准确性。PCT在脓毒症/脓毒性休克和中性粒细胞减少患者中表现出良好的诊断效能，但其在脓毒症/脓毒性休克患者中的灵敏度和特异度较低，可能限制了PCT的诊断价值。见表3。

表3 PCT诊断革兰阴性菌BSI的诊断性能[诊断值(95%CI)]

续表3 PCT诊断革兰阴性菌BSI的诊断性能[诊断值(95%CI)]

图2 血清PCT诊断革兰阴性菌BSI的ROC曲线

2.3.3异质性检验及Meta回归分析 研究间灵敏度和特异度的异质性检验结果显示，P<0.001，I2=88.4%；P<0.001，I2=92.7%，表明纳入研究的文献存在明显的异质性(P<0.05)。Spearman相关分析结果显示相关系数为0.167(P=0.297)，表明不存在阈值效应。以DOR探讨非阈值效应引起的异质性。各研究的DOR与合并DOR不沿同一直线分布，且Cochrane-Q检验表明存在非阈值效应引起的异质性。因此进行Meta回归分析来探讨异质性的可能来源。结果显示，研究地点(教学医院/非教学医院)可能是异质性的主要来源(P=0.023)，而研究设计类型和研究人群及患者来源与异质性无关(P>0.05)。

2.3.4发表偏倚 以DOR绘制漏斗图评价纳入文献的发表偏倚，结果显示存在一定的发表偏倚可能，见图3。

图3 血清PCT诊断革兰阴性菌BSI价值的Meta分析发表偏倚漏斗图

3 讨 论

BSI与高病死率、心血管疾病[43-44]及复发BSI的风险增加有关[45]。据报道，BSI患者经验性抗菌药物治疗比例为20%～30%。早期识别革兰阴性菌BSI和充分抗菌药物治疗对改善患者预后有重要意义[46-47]。PCT被认为是诊断脓毒症的最佳生物标志物之一，且PCT水平升高程度与患者的器官功能障碍程度及预后密切相关[48]。有研究表明，PCT可以预测BSI，也可以区分革兰阴性菌、革兰阳性菌和真菌感染[18,49-50]。

本次Meta分析结果表明，血清PCT诊断革兰阴性菌BSI的合并灵敏度和特异度分别为0.72(95%CI:0.71～0.73)和0.69(95%CI:0.68～0.70)，AUC为0.828(95%CI:0.801～0.855)，提示血清PCT检测对革兰阴性菌BSI有一定的诊断价值。纳入研究间有较高异质性，可能与研究地点不同有关。此外，纳入文献的cut off值波动较大，这可能反映了研究间的背景差异。有研究表明，与革兰阳性菌BSI比较，革兰阴性菌BSI的PCT水平更高[18]，这可能与革兰阴性菌和革兰阳性菌激活不同的Toll样受体信号通路，产生不同促炎因子及革兰阴性菌可产生内毒素，导致PCT持续释放有关。亚组分析结果显示，血清PCT对区分革兰阴性菌及阳性菌BSI具有良好的诊断性能，但对区分革兰阴性菌BSI与真菌血症的价值有限。

已有Meta分析证实，PCT对成人疑似感染或脓毒症患者的菌血症诊断有较高的准确性，低PCT水平可用来排除菌血症[51]。需要注意的是，特定类型的细菌感染及不同感染来源菌血症可能导致不同的结果。非发酵革兰阴性杆菌(NFGNB)易对多种抗菌药物产生耐药，导致不良后果。尽管有研究发现肠杆菌科细菌和NFGNB之间的PCT无明显差异，1项大样本横断面研究表明，血清PCT≤0.6 ng/mL可排除NFGNB BSI，其阴性预测值为99.7%，且PCT≥2.0 ng/mL的患者发生NFGNB BSI的风险明显增加[18]，该研究还发现，PCT≥10.0 ng/mL与细菌感染风险增加有关，但真菌感染的风险降低。PCT水平可用于诊断局部感染，如皮肤和软组织脓肿、感染性关节炎和骨髓炎等。YAN等[23]研究发现，继发性菌血症患者感染部位不同PCT水平存在差异，腹腔感染患者PCT水平高于心内膜炎和肺炎患者，尿路感染患者PCT水平高于肺炎、导管相关性感染和心内膜炎患者。对感染部位(下呼吸道、腹部、泌尿道和上呼吸道)进行亚组分析，PCT水平可区分革兰阳性菌和革兰阴性菌，但上呼吸道感染除外。因此，对特定感染部位，可能需要采用不同的PCT临界值来区分革兰阳性菌和革兰阴性菌。PCT水平在细菌感染后2～3 h内升高，并在血清中呈持续动态变化趋势。相关研究表明，PCT水平持续升高或降低与细菌感染的严重程度和炎症密切相关[52]。有研究证实，78.1%的PCT水平峰值在血培养采集的时间点没有出现[52]，因此，基于同时进行血培养和PCT水平的研究设计，测得的PCT水平可能不能完全反映特定病原体诱导的PCT水平，这可能导致不同研究的ROC曲线的临界值差异很大。有研究发现，ΔPCT-ΔCRP>50.49时区分真菌血症和细菌性BSI的AUC为0.813(95%CI：0.541～1.000)，灵敏度为61.53%，特异度为60.00%[53]。提示联合检测相关标志物及其动态变化可提高预测价值。

本研究仍有一定的局限性：(1)尽管已全面检索主要中英文数据库，但纳入研究数量和样本量有限，可信度还需进一步验证；(2)纳入文献可能存在一定的发表偏倚，这可能与某些文献无法获取及未提供相关数据的研究未被纳入有关；(3)血清PCT水平可受多种因素影响，如微生物攻击的程度和类型或炎症程度及个体免疫状态等，烧伤、肿瘤等非感染性疾病也可引起PCT水平升高；(4)本研究未考虑PCT采样时间点不同及抗菌药物使用对PCT水平的影响，可能对结果造成一定影响。因此，未来应开展大样本临床研究，以进一步验证本研究的结论，并充分考虑采样时间点、抗菌药物使用、特定细菌感染类型及个体状态等因素对结局的影响，以期获得更可靠的结论。

本研究Meta分析认为，血清PCT水平检测对诊断革兰阴性菌BSI和区分革兰阴性菌和阳性菌BSI有一定的价值，但对区分革兰阴性菌BSI和真菌血症的准确性有限。进一步研究PCT动态变化或与其他生物标志物联合检测及特定细菌感染类型PCT水平，可能会得到更加明确的结论。