葡萄膜黑色素瘤质子治疗初步总结△

岳晗 韩宜男 任慧 徐彬彬 万凌光 戈沁 薛康 钱江

[(1.复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 上海 200031；2.国家卫生健康委员会近视眼重点实验室(复旦大学) 上海 200031；3.上海市视觉损害与重建重点实验室 上海 200031)]

葡萄膜黑色素瘤是成人眼内最常见的原发性恶性肿瘤，白种人最多见，其发病率大致为百万分之六，其次为黄种人及黑人[1-3]。该病主要累及脉络膜，也可累及睫状体及虹膜，多表现为眼底实质性的灰黑色蕈样隆起，伴视力下降、玻璃体积血、视网膜渗出性脱离、眼压升高等体征。该病容易转移至肝脏、肺脏、脑、骨髓等部位，因而预后较 差[1

]。

目前，敷贴放疗、质子放疗为代表的放射治疗以及辅助肿瘤局部切除，已经成为葡萄膜黑色素瘤的主要治疗手段，对于较大肿瘤或保眼治疗失败的患者采用眼球摘除术。其中，质子放射治疗具有Bragg峰的特征，即质子束经过加速器获得能量后，在精确控制下射入人体并将能量集中释放到病变部位，同时能量急剧衰减并停止，形成Bragg峰，故其对周围组织损伤更小、靶向性更好，因此近些年在全身肿瘤治疗方面得到了广泛的应用。对于葡萄膜黑色素瘤，国外报道质子放疗的保眼率大概在85%以上，5年生存率大致在80%以上[4-13]，因此质子治疗该肿瘤的前景十分可观。由于我国目前尚无运行中的眼部质子治疗设备，因此限制了我国患者的治疗选择。我院从2015年开始，陆续将葡萄膜黑色素瘤患者送至国外接受质子放疗，并进行密切随访，本文将这些患者的治疗情况做一小结，为今后开展质子治疗做初步的探索。

1 资料与方法

1.1 资料 我院自2015年开始，前瞻性收集符合以下条件者，推荐于国外行质子放射治疗：于我院术前诊断为葡萄膜黑色素瘤，且瘤体厚度<12 mm，最大基底直径<20 mm的患者；排除明显白内障、玻璃体积血、严重干眼症、睑裂过小等局部情况；除外全身转移及其他全身危重疾病者。记录患者信息、视力、眼压、肿瘤特征、治疗方案、并发症及处理等资料，进行统计分析。

1.2 治疗方法 患者术前经过全面的眼科检查，包括：视力、眼压、裂隙灯、双目间接检眼镜(眼底镜)、眼底拍照、B超、彩超、光学相干层析成像(optical coherence tomography,OCT)、荧光素眼底血管造影、眼眶增强磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、超声生物显微镜(ultrasound biomicroscopy,UBM)等检查，必要时行细针穿刺活检，确诊为葡萄膜黑色素瘤后，推荐至美国麻省眼耳医院(Massachusetts Eye and Ear Infirmary，MEEI)或瑞士保罗谢尔研究所(Paul Scherrer Institute，PSI)接受质子放射治疗。治疗的一般流程为：①完善术前检查，确诊为葡萄膜黑色素瘤；②于全身麻醉下行钽(Tantalum)环植入术(4～5个)，用于定位肿瘤边界；③制订放疗方案，行质子放射治疗，一般治疗剂量为60 Gy，分4次完成，1天1次。治疗后，定期于我院门诊复查视力、眼压、瘤体及全身情况。随访期间根据不同并发症，给予相应治疗。

1.3 统计学处理 采用Stata 10.0(College Station，Texas 77845，USA)及GraphPad Prism 5.01(GraphPad Prism，Inc)软件对患者视力及瘤体大小进行统计分析及绘图。

2 结果

2.1 基本信息 自2015年1月～2020年6月，共11例患者接受质子治疗，其中男性5例、女性6例，平均年龄为(47.5±14.9)岁。患者的基本信息及治疗情况详见表1、2。其中，术前肿瘤最大基底直径平均为(10.8±3.4)mm，厚度为(6.6±2.4)mm，共3例瘤体累及睫状体。肿瘤大小按美国癌症协会(AJCC第七版)进行分期，术前瘤体TNM分期为T1a 1例、T1b 1例、T2a 5例、T3a 2例和T3b 2例。术前主要的并发症为视网膜脱离4例、高眼压1例、黄斑水肿2例。

表1 葡萄膜黑色素瘤患者的基本信息、瘤体和视力情况

续表

2.2 肿瘤大小 定期复查瘤体大小的患者10例，瘤体厚度较治疗前平均缩小(22.4±34.7)%(-9%～ 82%)，肿瘤直径平均缩小(17.3±31.1)%(-47%～ 70%)。其中1例因瘤体扩大最终行眼球摘除术(病例1)，另1例在放疗后进行肿瘤局部切除术(病例10)，瘤体明显缩小(厚度缩小82%，直径缩小70%)，其余8例瘤体厚度平均缩小(18.9±29.8)%，直径平均缩小(18.8±15.8)%。瘤体厚度或直径随时间变化的趋势见图1A及图1B。瘤体随时间变化总体趋于逐渐缩小，但在术后短期瘤体厚度会增加1～2 mm，大约在1～2年内趋于稳定。

图1 葡萄膜黑色素瘤患者质子放疗后肿瘤大小、视力及并发症情况 A.肿瘤厚度随时间变化的趋势图，图例为病例编号；B.肿瘤直径随时间变化的趋势图，图例为病例编号；C.患者质子治疗前后的视力对比，横坐标为病例编号；D.患者术后并发症情况，纵坐标为病例数。

2.3 视力 患者治疗前后视力情况详见表1及图1C。术后视力低于0.1者5例，0.1～0.3者4例，0.4～0.6者2例。与术前视力相比，术后视力持平及提高者共3例。患者视力下降的原因是术后出现视网膜脱离、玻璃体积血、白内障、黄斑水肿、顽固性高眼压和放射性视神经病变；视力改善的原因是视网膜脱离改善和白内障切除。

2.4 并发症及处理 最常见的术后并发症是白内障及渗出性视网膜脱离，各5例；皮肤损伤及睫毛缺失、青光眼、黄斑病变及玻璃体混浊，各3例；干眼、角膜损伤和放射性视神经病变，各1例；详见表2及图1D。

表2 葡萄膜黑色素瘤患者质子治疗前后的并发症、处理和随访情况

白内障：术后5例随访发现白内障，其中4例于随访2年后(平均28个月)行Phaco+IOL植入术；1例患者(病例10)，于国外放疗后3个月行经玻璃体肿瘤局部切除术时，同时行Phaco+IOL植入术，术后病情稳定，视力基本持平。

渗出性视网膜脱离：5例术后出现局限性渗出性视网膜脱离，经眼内注射抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF；抗VEGF药物如Lucentis、Avastin或康柏西普)或曲安奈德(triamcinolone acetonide)后，4例缓解，1例最终行眼球摘除术(病例1)。

青光眼：术前1例眼压升高，术后另有3例眼压升高；给予局部降眼压治疗后，3例眼压恢复正常，1例因顽固性高眼压行眼球摘除术(病例1)。

黄斑病变：术前黄斑水肿2例，放疗后共出现(或加重)3例；后者中2例为放射性黄斑病变，1例为白内障术后黄斑水肿。分别给予眼内抗VEGF注射及视网膜光凝术，治疗后水肿均消退，视力有所恢复(图2)。

眼表损伤：术后出现皮肤放射性损伤及睫毛缺失者共3例(如图2B所示)，干眼及角膜损伤1例。这4例中，3例(75%)为睫状体脉络膜黑色素瘤。皮肤损伤者给予局部激素眼膏治疗后，皮肤充血症状好转，但不能完全缓解。病例6因瘤体位于睫状体，于国外放疗期间行角膜缘自体移植，以预防角膜损伤，术后1个月于我院随访时仍存在放射性角膜损伤，给予局部激素及人工泪液保守治疗，之后眼部症状稳定。

图2 葡萄膜黑色素瘤质子放射治疗前后病例展示 病例4，女性，38岁，诊断为左眼睫状体脉络膜黑色素瘤。A.左眼术前眼前节照片，可见晶状体后颞侧高度隆起的灰白色肿物，表面视网膜浅脱离；B.放疗后左眼颞侧上下睑缘皮肤放射性损伤及睫毛缺失；C.放疗后左眼前节照片，扩瞳后颞侧瞳孔变形，晶状体轻度混浊；D.白内障术后眼前节照片，患者于放疗后27个月行Phaco+IOL植入术，术后前节安静，瞳孔圆，IOL位正；E.术前B超显示瘤体为7.5 mm×13.2 mm，伴挖空征；F.术后45个月B超测量瘤体为2.1 mm×9.16 mm，瘤体厚度减小72%，基底直径缩小31%；G～I.眼底黄斑区OCT图像，患者术后46个月时复查发现黄斑水肿(图G)，给予2次康柏西普玻璃体腔注药，术后逐渐恢复(图H为术后48个月)，术后49个月时黄斑平伏，视网膜轻度萎缩变薄(图I)。

放射性视神经病变：病例5瘤体位于左眼视乳头上方，距离视乳头较近，放疗后26个月时发现放射性视神经病变，给予玻璃体腔注药及视网膜光凝术治疗，视力有所下降，目前密切随访中。

2.5 随访 所有患者术后3个月内每月复查，术后1年内每3个月随访，1年后每半年随访1次。平均随访(30.3±10.8)个月(16～51个月)。截至2020年6月，9例局部及全身病情稳定，1例眼球摘除，1例因肝转移死亡。

眼球摘除病例：病例1患者放疗后出现持续性高眼压，用药后仍然维持在40 mmHg，视力丧失，且瘤体有增大趋势，术前为6.67 mm×7.36 mm，术后2年为7.99 mm×9.81 mm。在患者的要求下，于术后29个月行眼球摘除术，目前全身情况稳定，密切随访中。

死亡病例：病例6患者术前诊断为睫状体脉络膜黑色素瘤，眼压30 mmHg，放疗期间于瑞士行角膜缘自体移植，以保留干细胞功能，预防角膜损伤。术后3个月，眼压再次升高至27.4 mmHg，局部降眼压治疗。术后16个月体检发现肝脏结节10.5 cm×9 cm×9 cm一枚，于外院行经肝动脉造影化疗栓塞术及肝段部分切除术，病理证实为恶性黑色素瘤肝转移。5个月后(放疗后21个月)因肝转移复发死亡。

3 讨论

葡萄膜黑色素瘤的质子治疗最早始于1975年，由Gragoudas等开始对患者尝试质子治疗[14]，至今已经有40余年历史，全球多家治疗中心积累了丰富的治疗经验。由于我国目前尚无运行中的质子眼束治疗设备，因此大大限制了该治疗手段在我国的应用。随着人们的生活水平日益提高，越来越多患者有机会享受国外的医疗资源，并且人们对于保留眼球的期望也越来越高；同时，我国正在筹建多家质子医院，质子放射治疗的应用和推广也将提上日程。因此，学习质子治疗葡萄膜黑色素瘤的相关知识不仅是迫切的，而且是十分必要的。

3.1 适应证及治疗效果 哪些患者适合做质子治疗呢？理论上所有大小的葡萄膜黑色素瘤均可进行质子放射治疗，但是大肿瘤或厚肿瘤治疗的并发症更多，术后视力及保眼成功率可能降低[15]。因此，我院目前采取与法国居里研究所一致的适应证：瘤体厚度<12 mm，最大基底直径<20 mm的肿瘤(最好<15 mm)[5]。为了便于术后观察随访，我们排除了白内障、玻璃体积血等屈光介质混浊的患者，同时，如果有睑裂狭小、结膜囊狭窄者，考虑到定位器以及放疗时开睑器的固定可能受限，也予以排除。

瘤体经过质子放射治疗后，会逐渐形成稳定的扁平瘢痕，或者是无血供的瘤体瘢痕。与肿瘤直径相比，瘤体厚度的测量和观察更为可靠。有文献[5]报道，在放疗后短期内，瘤体可能因为组织水肿等因素，厚度反而增加1～2 mm，大约在2年左右趋于稳定。我们的病例中，绝大多数患者也符合这一表现。但其中1例(病例1)，在放疗后2年，瘤体反而增厚约10%，而且患者出现了顽固性高眼压且视力丧失，最后采取了眼球摘除术。因此，对于这部分患者，随访中应重点关注肿瘤的大小，尤其是瘤体厚度的变化。另外在随访中，我们对几例患者进行了彩色多普勒超声检查，发现瘤体内的血流信号逐渐减少直至完全消失，变化最快的1例在术后4个月时彩超无法探及瘤体内血流信号。由此可见，质子放疗抑制并杀灭肿瘤的作用是一个逐渐起效的过程，并非立竿见影地杀灭肿瘤，这也为我们今后开展质子治疗工作、进行术后观察评估提供重要依据。

3.2 并发症及处理 质子放射治疗作为一种保留眼球的治疗手段，术后的并发症是关注的重点。常见的并发症有：干眼、角膜炎、皮肤损伤及睫毛缺失、青光眼、白内障、玻璃体积血、视网膜脱离、黄斑病变、视神经病变等[5,10,16]。最常见的术后并发症是白内障，文献报道可能有将近一半的患者随访中出现白内障[5,17]。其中，年龄是一部分因素，更重要的是晶状体对放射线的敏感性较高，容易发生混浊[18]。这些患者主要表现为后囊膜混浊，混浊程度与放射剂量和瘤体厚度有关[17]。对于这部分患者，屈光介质混浊会影响医师对眼底肿瘤的观察和随访，因此建议在瘤体稳定后，大约术后2年，进行白内障手术[5]。

瘤体及周围组织受到放射性损伤，可能产生多种与眼部缺血相关的并发症，如新生血管性青光眼、渗出性视网膜脱离、玻璃体积血、缺血性视网膜病变、黄斑病变等，早期对症治疗及眼内抗VEGF注射等可以有效改善并发症。毒性肿瘤综合征(toxic tumor syndrome)被认为是由放射性的肿瘤瘢痕(尤其是厚肿瘤)分泌的一系列炎症因子及VEGF，引起的眼前节新生血管性疾病，常表现为新生血管性青光眼、继发性青光眼、眼前节炎症等[5]。使用抗青光眼药物、抗炎药物、抗VEGF玻璃体腔注射、视网膜光凝等被认为是较为有效的治疗方法[19-20]。渗出性视网膜脱离可见于治疗前或治疗后，一般在放疗后3年内多见，经过积极治疗效果良好，但脱离范围大于3个以上象限者更容易继发缺血及新生血管性青光 眼[5]。放射性黄斑病变也被认为是由放射毒性影响黄斑局部血供引起的，可表现为微动脉瘤、棉绒斑、视网膜出血、囊样水肿等，早期使用类固醇药物或抗VEGF等眼内注药能够暂时缓解，并且视力有所改善[21]，但长期疗效并不十分乐观[5]。本研究中病例4患者术后46个月复查时发现黄斑水肿，经过2次抗VEGF眼内注药后黄斑网膜平伏，但局部视网膜轻度萎缩变薄，因此术后视力改善不明显(如图2G～I)。

眼表损伤也是质子治疗的常见并发症，包括干眼、皮肤损伤、睫毛缺失、角膜损伤等。虽然质子放射具有Bragg峰的特性，较传统放疗有更优越的靶向性，对周围组织损伤更小，但在其放射路径的入口仍存在一定的放射剂量[5]，因此角膜、眼睑、泪器等结构在受到照射后会有不同程度的损伤。剂量相同时，相对于后部的肿瘤，睫状体黑色素瘤或者靠近前部的瘤体，更容易出现眼表损伤。因此术前对眼表的评估非常重要，可以提前防治，降低术后并发症的严重性。有研究[22]报道，角膜缘干细胞移植有利于改善质子放疗后的眼表损伤。皮肤的并发症可以局部润滑、抗炎等对症治疗，但残留的皮肤损伤及睫毛缺失不能完全消退，可以通过美容化妆手段寻求改善。

其他并发症，如放射性视神经病变相对少见，常见于视乳头附近的瘤体。Tran等[16]分析视乳头旁黑色素瘤行质子治疗的并发症中，5年累计放射性视神经病变达64%。这些患者多表现为视力突然丧失，眼底出现视乳头水肿、局部出血及棉绒斑等，治疗棘手，眼内注射肝素及全身使用抗凝药物可能有 效[5]，但疗效仍待进一步研究。这些患者预后欠佳，最终大部分会因为视神经萎缩而视力丧失。

关于葡萄膜黑色素瘤的眼内局部切除仍然存有争议，主要争论在于局部切除可能会引起肿瘤细胞播散，从而增加局部复发甚至转移的风险。但是，多项研究经过长期随访，发现眼内肿瘤切除的局部复发率只有不到5%，相较敷贴放疗或者质子放疗本身并无明显差异[23-25]。对于较厚的肿瘤，例如本研究中的病例10，术前评估其放疗后出现毒性肿瘤综合征的可能性大，故在放疗后，辅助肿瘤局部切除及视网膜光凝注药术，以减少术后并发症。那么，质子放疗联合经玻璃体肿瘤切除的方法，是否会更加安全、有效呢？有待进一步长期的观察。

3.3 保眼率与生存率 经过质子放疗，究竟多少患者可以成功保留眼球呢？通过回顾近几年质子治疗的文献，我们发现大部分治疗中心的保眼率在85%以上，甚至更好(表3)。眼球摘除的主要原因是无法控制的青光眼和肿瘤复发[5,11,26]，对于复发性玻璃体积血影响眼底观察的情况，也是放疗术后眼球摘除的重要原因。有文献[5]分析，眼球摘除的危险因素包括：瘤体最大基底直径>15 mm和厚度>5 mm。本研究中有1例患者实施了眼球摘除术，术前瘤体较厚(>7 mm)可能是其危险因素之一。总之，本研究是我院随访质子治疗葡萄膜黑色素瘤的初步结果，长期保眼成功率有待更多病例、更长期地观察。

表3 各质子中心治疗葡萄膜黑色素瘤的眼球摘除率及生存情况

那么，质子放疗与传统的眼球摘除治疗相比，是否具有生存率优势呢？著名的眼黑色素瘤合作研究小组(Collaborative ocular melanoma study group，COMS)报道的中等体积(厚度在2.5～10 mm且最大肿瘤基底直径<16 mm)肿瘤眼球摘除组的5年及12年生存率分别为81%和59%[27-28]；大肿瘤(厚度>10 mm，或最大基底直径>16 mm，或厚度>2 mm但靠近视神经)眼摘组5年及10年生存率分别为72%和60%[29-30]。质子治疗方面，虽然各个治疗中心报道的生存率不完全一致，但大致估计其5年生存率在80%以上，10年生存率大概在65%以上(表3)。相比之下，质子治疗的生存率似乎略好于眼球摘除组。文献报道二者生存率差异无统计学意义[31]，或者质子治疗的预后更好[32-33]。但这些报道大多数是回顾性研究，且适用于某些限定的肿瘤，因此究竟质子放疗与眼球摘除相比是否更具生存优势，还需要大样本的前瞻性研究。

通过多因素分析，Desjardins等[5]报道质子放疗后发生转移的危险因素包括：视网膜脱离、前部肿瘤、瘤体直径>15 mm，厚度>5 mm，发病年龄>60岁及局部复发。对照文献中眼球摘除的病理高危因素[34-36]，睫状体累及和较大的肿瘤基底直径是2种治疗组共同提及的危险因素，因此对这部分患者的治疗和随访应当充分重视。本研究中发现1例肝转移死亡患者，诊断正是睫状体脉络膜黑色素瘤，因此对于睫状体累及的葡萄膜黑色素瘤选择质子放疗应更加谨慎，随访应更加频繁。总之，本研究随访时间及病例数相对有限，鉴于葡萄膜黑色素瘤转移率较高，质子放疗后的长期生存率及局部肿瘤控制率仍需进一步观察随访。

由于缺少相关质子设备，国内开展质子治疗葡萄膜黑色素瘤的医疗中心比较有限，其研究报道也相对较少。此前，张敬一等[37]回顾分析了61例患者在法国接受质子治疗的情况，随访平均3.6年，其中眼球摘除5例，肝转移3例，但缺少具体的生存率数据；另外，该研究总结瘤体大小随时间逐步缩小的观点，与我们的观察有些出入。本课题是目前国内较大的葡萄膜黑色素瘤质子治疗的前瞻性探索性研究。虽然随访时间及病例数仍然有限，但通过初步的统计结合国外文献分析，我们发现质子治疗葡萄膜黑色素瘤，不仅保眼率高，而且还能挽救部分有效视力，具有良好的治疗前景；同时，抗VEGF眼内注射联合其他综合治疗手段可有效改善术后并发症，这些都为我们今后开展葡萄膜黑色素瘤的质子治疗提供宝贵经验。