原发性胆汁性胆管炎患者妊娠结局

郑坤玉，陈怡然，王立，杨云娇，赵岩，曾小峰，张奉春

原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)是一种以肝脏为主要靶器官的慢性进展性自身免疫性胆汁淤积性疾病，主要累及40～50岁的中老年女性，少见于30岁以下的女性，根据我国PBC流行病学研究报道，PBC患病率为49.2/10万，40岁以上女性的患病率为155.8/10万，PBC患者合并妊娠并非多见。随着对PBC认识的提高，自身抗体筛查的普及，更多年轻的PBC患者被诊断，加之国家生育政策的改变，更多中青年PBC患者可能面临生育问题。熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)是治疗PBC的一线用药，被推荐用于生化指标异常任何阶段的PBC患者，至今尚无证据显示其有致畸性，具有较好的安全性。目前国内尚未见文献总结PBC与妊娠之间的相互作用，本研究分析本院门诊2016年1月至2021年9月在诊断后发生生育事件的育龄期PBC女性患者及妊娠期间发病的PBC女性患者的围产期临床资料，尝试探讨PBC及UDCA对妊娠结局的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集本院2016年1月至2021年9月风湿免疫科长期随诊的，诊断后出现过生育事件的育龄期及在妊娠期间发病的PBC患者共10例，诊断符合2018年美国肝病研究学会(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)更新的PBC诊疗指导意见和2021年中华医学会风湿病学会发布的PBC诊疗规范。

1.2 临床资料收集

对10例育龄期PBC女性患者进行随访，了解妊娠母婴结局、妊娠过程中并发症及妊娠期用药情况，并对患者围产期临床、实验室检查等进行汇总分析，归纳总结。

1.3 统计学方法

使用SPSS26.0软件进行统计描述和分析，正态分布计量资料采用均数±标准差描述，非正态分布计量资料用中位数和四分位数描述，计数资料采用构成比描述。

2 结果

2.1 一般资料

10例育龄期女性患者诊断PBC时平均年龄(32.5±1.7)岁。所有患者诊断时均未出现门静脉高压及肝硬化。全部患者初始治疗均为UDCA，其中1例联合羟氯喹。10例患者共发生妊娠13次，其中诊断后发生生育事件7次，妊娠期间出现肝功异常并在后期确诊6次。

2.2 PBC对妊娠母婴结局的影响

13次生育事件中，足月产活胎8次(61.5%)，流产3次(23.1%)，均为早期自然流产，其中2次妊娠属于同一例患者，并于第2次流产后通过绒毛FISH检测证实为16-三体综合征；1次于12周时自然流产，流产后筛查AMA阳性确诊PBC。还有2次分别为手术终止妊娠(7.7%)和催产素引产(7.7%)。无早产，无死胎(表1)。

母体并发症4次(30.8%)，3次为妊娠期并发症，包括子痫前期、妊娠期糖尿病、肺动脉高压最终导致心源性休克，其中并发肺动脉高压病例于26周时手术终止妊娠；子痫前期病例于39周行药物引产；其余为足月顺产。另1次为产褥期并发症(晚期产后出血)(表1)。

表1 PBC对妊娠母婴结局的影响

新生儿健康状况均良好，平均年龄(3.0±1.0)岁，发育正常。

2.3 妊娠期PBC生化指标变化及用药影响

PBC诊断后7次生育事件中，5次妊娠期间ALT、ALP、GGT中位值较妊娠前升高，产后再次升高(表2)。

表2 PBC患者妊娠期及妊娠前后生化指标变化[m(IQR)]

7次生育事件中，6例于妊娠期间停药，其中4例在妊娠期间监测生化指标变化，仅1例在妊娠期间胆管酶维持在基本正常的水平，其他3例妊娠期间胆管酶升高，以ALP升高为突出表现；2例于产后3月内胆管酶明显升高，1例于产后迅速恢复UDCA，ALP水平稍改善(表3)。

表3 PBC患者妊娠期及妊娠前后生化指标变化(未用药)

1例于妊娠期间继续用药，UDCA 0.25 g tid+羟氯喹0.2 g bid。妊娠期间胆管酶呈轻度下降趋势，ALP、GGT在妊娠前水平分别为627 U/L、532 U/L，妊娠8周分别下降为314 U/L、217 U/L，妊娠24周分别下降为289 U/L、132 U/L，但产后3月内分别升高至532 U/L、346 U/L，ALT、DBil在妊娠期间及妊娠前后变化趋势与胆管酶一致。妊娠期间继续UDCA治疗，未出现不良母婴结局，该例儿童目前4岁，健康状况良好，发育正常。母乳喂养期间患者均未用药。

3 讨论

本组病例妊娠期并发症不常见，大部分妊娠期间发病及已诊断PBC母亲妊娠期无明显不良结局，与国外文献报道的结果吻合。本组PBC患者，1次妊娠并发症为子痫前期，合并甲状腺功能减退，妊娠期间出现瘙痒症状和ALT升高；1次妊娠并晚期产后出血，妊娠期间ALT、AST、ALP、GGT均轻度升高；1次妊娠出现妊娠期糖尿病，临产时出现ALP升高；以上3次妊娠均未出现严重不良妊娠结局。1例妊娠期间出现肺动脉高压导致心源性休克，最终终止妊娠。近年有报道PBC可并发肺动脉高压，多与门脉高压症密切相关，其机制可能与门腔分流导致血管活性物质在肝内灭活减少，血管收缩因子与血管舒张因子比例失调引起肺血管收缩有关；也有文献报道与慢性血栓栓塞有关，PBC并发肺动脉高压多提示预后不良。本组1例患者妊娠期间出现肺动脉高压，但无门脉高压表现，发病机制尚不明确，不排除妊娠的影响。本组所有病例妊娠前均未出现门静脉高压及肝硬化，但有文献报道若患者妊娠前已出现肝硬化及门脉高压的表现，母亲发生妊娠并发症的可能性将上升；若并发食管静脉曲张，妊娠过程中消化道出血风险升高，并可导致提前剖腹产、早产，小于胎龄儿的发生率增加，因此建议PBC患者妊娠前筛查消化内镜。

胎儿结局，本组确诊或疑诊PBC患者中3次妊娠出现流产，均为早期流产，其中2次妊娠属同一例患者，并于第2次流产后通过绒毛FISH检测证实为16-三体综合征；1次妊娠于流产后筛查自身抗体诊断PBC。目前尚无文献证实PBC与16-三体综合征之间存在相关性，但有报道PBC可能与早期流产、死产、早产相关，但也存在争议。2020年Cauldwell等一项关于PBC与原发性硬化性胆管炎(PSC)妊娠结局的回顾性分析发现了PBC及PSC患者早产发生率上升，且与患者入组时初始记录ALT水平呈正相关。Goh等总结14例确诊PBC患者的妊娠情况，其中4例为死产或早产。2019年Ovadia等关于肝内胆汁淤积患者围产期结局和生化指标Meta分析证实，妊娠期间总胆红素>100 μmol/L死产发生率升高，其机制尚不明确，推测高胆汁酸血症可能损害胎儿心功能、导致致死性心律失常、传导功能异常。一般患者胆汁酸水平较少达到100 μmol/L，建议妊娠过程中定期检查胆汁酸水平。2015年Floreani等研究认为PBC患者流产/早产的发生率较同龄人未增多，但胎盘前置的发生率上升，导致新生儿围产期死亡率及出生时并发症发生率上升。实际上多种因素影响，包括年龄、环境、经济条件、患者基础疾病等都可能影响母婴结局。总体而言，未出现肝硬化、门脉高压食管静脉曲张的PBC患者妊娠安全性较好。

本组妊娠期间停药的患者，ALP出现明显升高，而继续用药患者妊娠期间生化指标下降，停药与继续用药患者都存在妊娠结束后生化指标明显恶化。文献报道PBC患者妊娠期间多数生化指标稳定，部分在孕晚期、产后3月内出现生化指标恶化的情况，多数在产后1年内恢复，其机制可能与性激素水平变化有关。妊娠期间雌激素水平上升可导致胆汁淤积，孕激素、泌乳素水平上升可促进胆管上皮细胞增殖，导致部分患者在妊娠期间发病。此外，微嵌合理论也可解释部分妊娠导致PBC恶化的机制，胎儿细胞进入母体循环形成微嵌合体，可介导一种类似移植物抗宿主病的反应。产后生化指标恶化可能与产后性激素水平下降有关，妊娠期间性激素可起到部分糖皮质激素的作用，抑制T细胞活化，降低NF-κB活性，使细胞免疫减弱，体液免疫增强，产后细胞/体液免疫平衡恢复，炎症反应增强，生化指标可出现一过性恶化；另外，妊娠期与产后体液总量变化也可能影响生化水平。综上所述，多数PBC患者妊娠期间生化指标稳定，但妊娠晚期及产后可能出现生化指标恶化，妊娠本身也可能与PBC发病有关。

本组病例中1例在妊娠期间继续用药，母婴结局良好。文献中尚未见UDCA导致不良妊娠结局的报道，在妊娠及哺乳期安全良好。但妊娠早期应用UDCA的病例较少，缺乏临床证据，通常建议妊娠早期慎用；也有妊娠早期停药出现生化指标恶化恢复用药的报道，恢复用药后生化指标好转，母婴结局良好，提示妊娠及哺乳期间应用UDCA可能有助于控制生化指标。虽在UDCA药物说明书中提示妊娠慎用，目前专家共识多数认为妊娠期使用相对安全。

本研究存在一定局限性。首先，本研究为单中心研究，且肝硬化晚期患者通常不会选择妊娠，故存在选择偏倚；其次，本研究属于回顾性研究，患者妊娠母婴结局及在本院就诊前生化指标等临床资料通过电话随访获得，存在部分临床资料缺失，亦不排除存在回忆偏倚；另外，PBC多见于中老年女性，诊断PBC后生育事件少见，本研究病例数较少，仅可描述性分析，无法进行深层次探索。

综上，多数未出现肝硬化及门脉高压的PBC患者妊娠母婴结局良好，PBC患者妊娠期间可能出现生化指标升高，有限数据显示UDCA有助于控制生化指标且安全性良好，需注意部分患者产后生化指标恶化。