湿疹→食物过敏→哮喘？“过敏进程”面临挑战

姜楠楠，向莉

作者单位：100045 北京，国家儿童医学中心 北京儿童医院过敏反应科

近20年来，特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)、食物过敏(food allergy，FA)、过敏性哮喘(allergic asthma，AA)和变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)的顺序发展，被称为“过敏进程”(atopic march)。过敏进程是指顺序发生的过敏性疾病或症状，从婴幼儿期湿疹到儿童期的哮喘和鼻炎。这一概念的提出，大大提高了人们对过敏性疾病的发病机制的理解及对于过敏性疾病的更早阶段的预防。临床实践中，遵循这一过敏进程，医生通常会告知家长“湿疹的孩子可能会进展为哮喘”，“湿疹治疗好了可能降低哮喘风险”，“湿疹治疗好了不仅能提高生活质量还能阻止过敏进程”，因此有些研究关注与婴幼儿期的湿疹干预与未来哮喘发病的影响。令人失望的是，婴幼儿期湿疹的治疗(如抗组胺药，钙调磷酸酶抑制剂以及益生菌)均不能降低哮喘发病风险。

越来越多的队列研究显示，仅有3%儿童遵循“过敏进程”进展。过敏性疾病进展是多方面的原因共同所致，包括基因、环境、种族等，既往“过敏进程”的相关研究几乎只在白种人群中进行，因此，目前所认识的过敏性疾病的发展模式可能更偏向于白人儿童。实际上，与白人儿童相比，黑人儿童的哮喘患病率和死亡率更高。近期发表在杂志上“儿童特应性皮炎进展为哮喘机制研究”(Mechanisms of progression of atopic dermatitis to asthma in children，MPAACH)队列包含了65%的黑人儿童，为包括黑人和白人儿童在内的新“过敏进程”研究提供了基础。作者跟踪了601名参与MPAACH队列的黑人和白人儿童，研究发现，黑人儿童尽管皮肤屏障更完整，FA和AR发病率更低，但黑人儿童哮喘风险更高。白人儿童尽管皮肤屏障功能更失调，FA和AR敏感性更高，但是儿童哮喘风险更低。当探讨过敏进程表型背后的内型因素时，黑人儿童父母有更多AD和哮喘史，更高的遗传性以及更多的环境暴露于空气污染物造成哮喘发病风险升高，但由于黑人儿童皮肤屏障功能更为完整，他们有更少的过敏原致敏。与此相反，白人儿童皮肤屏障功能降低，表现为经皮表皮失水(trans epidermal water loss，TEWL)增加，角化细胞丝聚蛋白(filaggrin，FLG)表达减少，对食物和吸入过敏原的敏感性增加，进而对FA、AR敏感性增加。这项研究显示过敏性疾病进展是多方面因素所致，队列中黑人儿童没有遵循传统的过敏进程，而是最有可能直接进展为哮喘高危人群，主要是受到空气污染、遗传倾向以及室内宠物暴露少等因素的影响，最终发展成哮喘。相比而言，白人儿童的皮肤屏障较差，导致过敏原通过皮肤致敏，他们的数据支持传统的“过敏进程”，而在黑人儿童传统的“过敏进程”基本上不存在。

因过敏性疾病的个体差异及表型多样性，用“过敏进程”概念描述过敏性疾病的自然进程或许不能代表过敏性疾病的异质性。相对于序贯发生的过敏性疾病，更多时候是过敏性疾病同时发生或共同存在，将不同临床表型的患者强制纳入一个队列进行治疗是不恰当的。相对于过敏进程，更应该关注“过敏表型”，更深入的了解异质性潜在的机制，针对共有机制进行治疗。比如“气道过敏性疾病”，是过敏性疾病的一种表型，它们有共同的潜在机制(过敏原致敏)，有共同的个体化治疗的靶点(特异性IgE)以及基于机制的治疗(特异性免疫治疗)。未来，随着机制研究的深入，传统的基于症状的疾病聚类将逐渐转变为基于机制的聚类，进而诊断和治疗方向将从现在的基于症状转变为基于内型的诊断和治疗。