丙戊酸钠的不良反应研究新进展

关淑文

（百色市第二人民医院，广西 百色，533000）

自1967年丙戊酸钠应用于临床以来，以其显著的治疗效果已被应用与临床治疗双相障碍、药物戒断、惊恐发作、创伤后应激综合征等精神疾病当中并获得了广大临床医生的认可与青睐。但值得注意的是，丙戊酸钠治疗窗较窄，个体药动学差异较大，在长期的用药过程中将出现各类如肝毒性、胰腺炎、致畸性等不良反应，也在一定程度上影响了药物的进一步使用。本文现就丙戊酸钠的不良反应研究进展综述如下。

1.不良反应影响因素

1.1年龄与性别 研究指出，患者年龄在10 岁以下的患者极易出现各类不良反应，分析原因可能与年龄较小，各器官组织发育不完全，代谢相对较差且属于易感人群有关[1]。另外，由于药物可导致高雄激素血症并进一步使女性卵泡发育停滞或闭锁，诱发多囊卵巢综合征，因此对于20 岁以下女性应用此类药物较少，因此女性不良反应发病率较男性更低。

1.2 药物剂量 关于丙戊酸钠诱发的肝脏毒性及血液系统不良反应，研究人员认为与药物使用剂量存在密切关联。药物导致肝毒性的机制目前认为与其代谢产物有关，丙戊酸钠代谢产物为2-丙基-4-戊烯酸可抑制线粒体β氧化，从而导致肝细胞脂质沉积及空泡变性，诱导肝脏氧化应激物质增多并使谷胱甘肽耗竭，同时，还可使游离辅酶A 和游离肉碱减少，对糖异生、脂酸氧化及质酸合成等代谢途径产生影响从而使肝功能受损[2-4]。年龄＜2 岁，肝病病史、先天代谢缺陷、妊娠及哺乳期女性、神经系统患者及合并其他抗癫痫药物、抑制线粒体β氧化的药物等均可导致丙戊酸钠肝毒性增加[5]。

1.3 药物发生时间 药物诱发的皮肤过敏反应发生于用药的任何阶段。一般来说用药后6h 以内发生的多为过敏反应，用药后6h 以后出现的多以肝功能损伤及血液系统异常、神经系统损伤等为主[6]。较为明显直观的不良反应多为过敏、脱发、皮疹等，易于及时发现；肝功能损伤、血液系统及肝功能损伤则多较为隐匿，需通过相关检查才可确定。少数不良反应可在用药后数周、数月甚至数年后发生，因此一般对于应用丙戊酸钠治疗的患者多要求其定期对肝功能、血常规、血药浓度等进行检测，有助于及时发现不良反应并进行干预[7-8]。

2.不良反应

2.1 抑制腺苷酸环化酶效应 镇静与认知改变：三磷腺苷经腺苷环化酶催化成环磷酸腺苷。丙戊酸钠本身是通过抑制腺苷酸环化酶帮助患者维持镇静，担当药物发挥作用时也可导致环-磷酸腺苷形成受到影响从而进一步导致镇静及认知受到损害。当皮质磷酸腺苷合成受到抑制将出现震颤；当小脑环-磷酸腺苷合成受到抑制则可发生共济失调及操作功能损伤。研究人员指出[9]，当患者机体血药浓度＞100mg/L 时则此类不良反应将更加严重。在认知影响方面，主要以人体视觉运动与操作受损为主，患者自身难以察觉，须通过心理测验才可及时发现。相关研究指出，对于用药患者来说，即使将药物剂量减半也仍会出现明显的认知损伤，只有及时停药才可有效改善认知情况。体质量变化：丙戊酸钠发挥抑制腺苷酸环化酶的同时也将对脂肪细胞中的β3-环-磷酸腺苷系统工作产生抑制，导致脂肪无法分解致使体重增加。另外，药物将导致葡萄糖代谢减低，也可使患者体重增加。国外研究得出结论[10]，认为大部分服用丙戊酸钠的患者均存在不同程度的体重增加现象。

2.2 抗肉碱效应 低肉碱症：丙戊酸钠将导致α-酮戊二酸含量降低从而导致肉碱生成受到影响。当患者机体内肉碱不足将导致能量代谢出现问题，表现为主力不集中、肌张力下降及情绪冷漠等。同时，肉碱还可消除尿素循环过程中的毒性中间产物，药物治疗过程中由于肉碱生成减少将导致尿素循环中的毒物无法被清除从而出现头痛、恶心、厌食等症状。部分年龄较小的婴幼儿服用丙戊酸钠后出现低肉碱症并使肝中毒风险增加，因此目前临床多通过为患者提供肉碱服用达到降低低肉碱症发生的风险[11]。高氨血症及丙戊酸钠脑病（VHE）：VHE 发生率较低，但已有研究指出，应用丙戊酸钠治疗的患者中血氨升高的发生率约在16%-52%。国外研究人员指出，单独应用丙戊酸钠治疗患者出现无症状高氨血症风险约在52%左右，联合其他抗癫痫药物发生率约在55%，而单独应用其他抗癫痫药物发生率则仅为8%。药物导致高氨血症的致病机制目前尚未完全清晰，多与鸟氨酸循环障碍、婴儿期（肝功能不成熟）、遗传异常及饮食导致的肉毒碱缺乏存在密切关联。而高氨血症又被认为是引起VHE的最主要原因。其作用机制在于，血氨升高对谷氨酰胺合成酶活性发挥刺激作用并使其升高，引发星形胶质细胞谷氨酰胺生成增加。细胞内谷氨酰胺的增加则可通过渗透作用使液体进入细胞并使星形细胞发生肿胀及脑水肿。受到慢性高氨血症的影响，大脑通过降低渗透压在内的机制代偿星形胶质细胞肿胀；而由于肌醇向下调节将进一步造成水肿加重及脑补并发症增加。在临床症状方面，由丙戊酸钠导致的高氨血症无明显症状，VHE 的发生则多在用药后数天或数周，患者多表现为血氨水平升高。典型症状为急性发生的意识受损及昏睡、癫痫发作频率增加等，也可出现呕吐、持续性重复动作、共济失调，最终出现昏迷及死亡。治疗则多为立即停止丙戊酸钠用药为主，一般停药后1d 或数天后可见症状好转。后续研究指出，药物可导致肉毒碱水平下降，肉毒碱缺失将通过抑制鸟氨酸循环使肝脏线粒体功能丧失，补充左旋肉碱可在一定程度上降低血氨水平及改善高血氨症状，同时还可降低由于药物引发的严重肝脏毒性患者死亡率。

2.3 致畸 相关研究指出，女性妊娠期间因公丙戊酸钠后导致的胎儿先天畸形发生率约在11%左右，包括神经管缺损、胎儿丙戊酸钠综合征、心血管及骨骼异常等。因此，美国食品药品监督管理局（FDA）将其列入D 类妊娠药物中，即存在致畸危险性证据（人类资料显示存在危险性，益处可能较危险性更大）。研究指出，在妊娠17-30d 应用丙戊酸钠治疗后，可由于β人类绒毛促性腺激素水平升高导致胎儿神经血管缺损，发生率超过正常孕妇167-300 倍。这种缺损多发生于腰骶部，其机制主要与神经嵴闭合受到抑制有关，可表现为脊柱裂。对于妊娠3 个月以内服用丙戊酸钠治疗的孕妇应建议其在妊娠4-4.5 个月时接受超声检查并检测血清甲胎球蛋白确定是否存在神经管缺

损。在预防方面，对于孕妇来说应将药物剂量控制在1000mg/d以内并分次服用，或将血药浓度控制在70mg/L 可在一定程度上降低致畸风险。但由于妊娠过程中可能由于葡萄糖醛酸水平降低导致药物浓度降低，从而使疾病症状发生，因此应对血药浓度进行密切监测。同时，若孕前或孕期前3 个月持续服用叶酸也可在一定程度上降低孕期前3 个月服用丙戊酸钠导致的神经管致畸风险。另外，临近分娩时服用丙戊酸钠可能导致新生儿心率减慢、低血糖、中毒性肝炎及高胆红素血症，可在分娩前1 个月口服维生素K 及分娩后为新生儿肌注维生素K 预防丙戊酸钠导致的凝血病。哺乳期尽管药物可经过乳汁分泌，但由于乳汁中药物浓度较低因此不对母乳喂养造成影响。但后续有研究人员指出，对于哺乳患者应对新生儿临床状态进行密切观察并定期监测肝酶及血小板指数。

3.不良反应的预防

临床医生及药师应不断提升对药物不良反应的识别意识，详细了解患者用药后是否出现异常症状及进展情况，必要时应对其血药浓度进行监测并定期对肝肾功能、激素水平进行复查。另外，详细了解患者不良反应史、家族病史及既往肝肾功能情况，询问其是否为育龄期女性等，制定针对性干预措施。对于既往有肝病不良反应史或家族史、育龄期女性、特异质体质的患者不应将丙戊酸钠作为治疗的首选药物。若患者治疗过程中出现月经紊乱、不孕、体质量增加、脱发、肝功能损伤、皮肤过敏或坏死等情况，应立即停止用药并对症治疗，更换治疗药物，确保患者的治疗用药安全。

近年来随着临床药物使用的增多及对不良反应研究的进一步深入，研究人员逐渐掌握了不良反应的发生规律与特点，若能更好的对这些特点及影响因素进一步了解则可有助于降低不良反应的发生概率。丙戊酸钠作为临床常用的一线广谱抗癫痫药物尽管具有显效快、治疗效果好的优势，但同样存在治疗时间窗窄、个体差异大、超过有效血药浓度易发生不良反应的特点，因此不仅需进行药物监测，更需要不断实践临床个体化给药。