支气管哮喘与情绪障碍的中西医研究进展

林宛璐，卢峰

（1.福建中医药大学第二临床医学院，福建 福州 350122；2.福建中医药大学附属第二人民医院，福建 福州 350001）

0 引言

支气管哮喘由多种细胞和细胞组分参与的气道高反应性炎症性疾病；我国哮喘发病率逐年上升，已经成为世界上哮喘死亡率最高的国家之一[1]。抑郁表现为情绪低落、兴趣减退、思维缓慢、语言动作减少和迟缓、失眠等。焦虑是指一种紧张不安的状态，常有心慌、恐惧、担忧、惴惴不安等症状，甚则引起多汗、心动过速等迷走神经兴奋的表现。哮喘是一种病程长、迁延不愈的慢病，患者常流露出抑郁、焦虑等情绪。大量研究表明，哮喘与抑郁间或存在共同发病机制，使用治疗哮喘的药物或可加重焦虑抑郁情绪。

1 支气管哮喘合并焦虑抑郁的流行病学特征

2019年《柳叶刀》发表中国成人肺部健康研究（CPH-Study）：在我国20岁以上人群中约有4.2%患哮喘，全国约有哮喘人口4500万，其中约有1.1%的人患气流受限，达1300万。不同性别、城市与农村之间的患病率差异无统计学意义。只有1/4的哮喘患者报告曾被医生诊断。接受过正规的吸入性糖皮质激素治疗的哮喘患者仅有5.6%。研究显示：与哮喘患病有关的环境因素和生活方式因素有：吸烟、使用生物燃料、暴露于高浓度PM2.5颗粒、在家暴露于霉菌、异常体重和受教育程度、过敏性鼻炎史、父母呼吸道疾病史等。[2]房莉颖等[3]对128 例门诊及住院支气管哮喘患者研究显示，哮喘并发抑郁状态的患者占 46.9% 。

在临床中，越来越重视社会-心理-生物医疗模式。哮喘作为身心疾病也受现代社会快速发展和工作、生活压力加大等因素，加上疾病经济负担重，疾病重复发作和加重引起的生活质量下降，以及患者本身的体质因素的影响，伴发抑郁、焦虑越来越多。孔艳玲于今年一项对哮喘患者179例及其主要照顾179例作为研究对象进行焦虑、抑郁情况调查及相关因素分析提示，哮喘患者广泛存在焦虑、抑郁等心理症状,影响因素：照顾者的抑郁和焦虑评分高、药物治疗效果及副作用、医保种类、婚姻不幸福、哮喘控制评分低、居住环境差等[4]。Joaquín Sastre等[5]纳入了3182名西班牙中度至重度哮喘患者，依据医院焦虑和抑郁量表评分，调查哮喘伴抑郁、焦虑情况，分别有24.2%和12%的哮喘患者伴有焦虑和抑郁。

中医研究方面，杨惠琴[6]等将305例支气管哮喘急性发作的患者分为寒哮、热哮、风痰哮、燥邪伤肺、肝郁5型，了解哮喘患病率，性别分布，证型构成比，诱发因素构成比，不同证型与情绪障碍的相关性等。结果显示：女性哮喘患者占64%，证型主要有肝郁、燥邪伤肺、热哮，诱因以外感、过敏、情志为主。哮喘伴抑郁的患病率为48.9%.哮喘伴抑郁患者以肝郁型为主占75.8%，燥邪伤肺型占20.1%。哮喘伴抑郁主要与肝郁相关。哮喘发作诱因中情志因素占23%。怒伤肝，肝气犯肺，肺气不能肃降则喘促气急。说明情志因素与哮喘的发作存在一定相关性。

2 支气管哮喘合并焦虑抑郁的发病机制

2.1 中医病因病机

哮喘即“哮病”“哮证”。在古籍中已有详细记载。在东汉时期，《金匮要略》曰：“咳而上气，喉中水鸡声”，对其发作时的症状做了阐述。而“哮喘”这一病名被首次提出，是在元代的《症因脉治》中。至明代，医家虞抟进一步区分了哮与喘，“哮以气息言，喘以声响言”。后世医家总结出：“哮必兼喘，喘未必兼哮”，故一般统称为哮喘。

郁哮等与情志失调有关。哮病有“伏痰”宿根，是发病基础。外邪入侵，吸入烟雾花粉，饮食不当，情志失调，体虚病后是病因。《内经》曰：“木得土而达”。当情志不遂，肝失疏泄，肝气郁结，木不疏土，或郁怒伤肝，肝气横逆，木旺乘土，脾失健运，痰浊内生，郁哮得发。有研究发现，肝主疏泄类似于西医的下丘脑-垂体-肾上腺功能，此轴与哮喘、抑郁发病相关。“悲为肺之志”，过度悲伤使肺气抑郁，《理虚元鉴》曰“肺气一伤，百病风起，风则喘”，肺气既伤，成为“潜病之脏”，邪从外入和情志内伤可致肺气失宣。气道挛急，风哮发作。抑郁等情绪变化可引起气道植物神经紊乱、免疫力异常、组胺等物质释放，出现气道高反应性变化[7]。晁恩祥教授通过总结临床经验，提出“风哮”的病名，且以“风盛挛急”来解释“风哮”的病机，其症多见有鼻痒、咽痒等过敏反应症状，有“善行而数变”的特点。与各病因引起的免疫异常有关，包括情志失调，抑郁类似于“肾阳虚”，肾阳虚可致气机郁滞，气滞血瘀，水液运输停滞，聚而生痰，互为加剧，致五脏失调，因寒诱发，加之素体阳虚，痰从寒化，寒哮发作。情志致病易伤心神，也易伤脾肾等，“悲哀忧愁则心动，心动则五脏六腑皆摇”。情志抑郁花火，木火刑金，或火热之邪内侵，导致心火上炎致热哮[8]。

对哮病的认知偏差可致抑郁，心神能调节、统摄情志，“任物者谓之心”，平素有心神不宁者，更易出现对疾病的认知偏差，可出现抑郁等情绪反应。王永炎院士提出了 “虚气留滞”的创新病机概念-元气亏虚，脏腑功能下降，可致气血津液等发生郁滞，导致气机郁滞、血液瘀滞、痰液凝聚、 经络不畅的病理过程，强调以气郁为先，气虚为本，痰浊为渐，瘀血为著，毒热为损的病理特点。有文献报道了抑郁症的新的发病机制-“虚气留滞[9]，哮病继发抑郁类似于“虚气留滞”机制， 哮病的“虚气留滞”可引起继发性抑郁。“肺与大肠相表里”，《素问.咳论》曰“肺咳不已，大肠受之”。哮喘可影响大肠菌群和免疫，而肠与脑之间通过肠道菌群代谢产物如5-HT和免疫因子和迷走神经等进行双向沟通，从而影响情绪，引发抑郁[10]。

2.2 西医共病机制

2.2.1神经递质5-羟色胺是一种广泛分布于人体组织中重要的调节情绪的神经递质，多分布于大脑皮层和神经突触中。已知5-HT的缺乏或再摄取受抑制可引起情绪低落，兴趣下降，紧张不安等表现，是抑郁症的发病机制之一[11]。相关研究表明，5-HT及其转运体（5-HTT）也与哮喘发作的相关。林玲[12]等对浙江台州汉族哮喘病例与健康志愿者进行对比研究。研究结果表明：5-HTT 基因多态性两组有显著差异，5-HTT 的表达使哮喘伴焦虑的风险增加。Stin2.10等位基因携带者可能为发生哮喘易感因素。哮喘伴抑郁组 Stin2.10/Stin2.12、Stin2.12/Stin2.12 基因 频率的表达和对照组差异有统计学意义。该研究表明哮喘和抑郁之间可能存在一定遗传学发病机制。陈仁智[13]等认为SLC6A4基因的表达水平下降可能是哮喘及抑郁二者共病的机制之一。Yang, Yuan等[14]认为5-HTT基因多态性与哮喘和哮喘伴焦虑有关。

2.2.2下丘脑-垂体-肾上腺轴 (HPAA )和免疫HPAA 对人体各种活动起“总调节”作用。已经证实，哮喘患者吸入较大剂量二丙酸倍氯米松可抑制HPAA，15%的哮喘患者可能有显著的抑制，导致一系列临床表现，包括免疫异常、心理异常等[15]。HPAA轴参与过敏过程的反应，这可能也包括海马等大脑区域的反应。动物实验发现，过敏性鼻炎（AR）患者与海马中的细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素6 (IL-6)等的显著上调有关，导致与AR相关的神经功能缺陷，包括抑郁、焦虑。AR与哮喘（ASthma）被称为同一气道，同一疾病，因此，支气管哮喘与抑郁也可能存在同一机制[16]。神经内分泌与免疫之间存在双向通道。心理压力可以通过这种双向关系改变免疫反应。心理应激原的刺激促使肾上腺分泌糖皮质激素。外周促炎细胞因子，也可刺激大脑，导致肾上腺释放糖皮质激素。过多的抗炎应激激素，如皮质醇，会使宿主因相免疫受抑制，使人体易受感染。若HPAA功能异常，应激反应激活减少，可导致免疫炎症性疾病，如过敏性哮喘。感染后人体细胞释放的细胞因子，如肿瘤坏死因子a- (TNF -α)，白细胞介素IL-1、IL-6、干扰素(IFNs)可诱发精神不振、无法集中注意力、情绪低落、嗜睡、快感缺乏和食欲不振等抑郁症状[17]。免疫分子能够影响HPAA反应，细胞因子和抑郁症有关。有肿瘤患者在化疗期间使用细胞因子可诱导抑郁发作，使用抗抑郁药物可以预防这种抑郁发作。同样，在精神心理疾病中，中枢细胞因子网络被激活，也可影响HPAA。这种激活可能与压力、遗传易感性等有关[18]。

2.2.3其它发病可能机制Michael S Benninger等[19]提出“慢性喉咽迷走神经病变”。可能与迷走神经喉部分支的感觉障碍有关。其中传入反射超敏反应是常见的机制，与感染、过敏、哮喘等有关。表现为慢性咳嗽。慢性咳嗽在没有这些刺激的情况下仍会发生咳嗽。可能是通过迷走神经等通路，中枢致敏性增高。三环抗抑郁药阿米替林在慢性咳嗽治疗中有效。说明哮喘患者气道感觉神经反射异常可通过迷走反射等通路使中枢致敏。气道迷走神经反射异常可引发气道痉挛，同时可能导致大脑中枢迷走神经过度表达。若大脑中枢迷走神经过度表达也会导致抑郁发病。Lewkowich等[20]提出动物模型身上研究哮喘与创伤后应激障碍(PTSD)的相关性。表明影响哮喘严重程度的因素也可能通过某种机制影响中枢神经免疫改变和行为表现。发现实验哮喘动物大脑th17相关的炎症介质显著增加，观察到血脑屏障受损的小胶质细胞改变，出现免疫细胞在脑内表达了炎症反应。显示哮喘与创伤后应激障碍的风险关系和共病相关性。另外某些哮喘患者糖皮质激素受体GR的结构和功能紊乱，也会影响哮喘患者的特质焦虑水平[21]。

3 支气管哮喘合并焦虑抑郁的治疗

3.1 中医治疗

依据以下原则：发时治标，平时治本。由于痰浊是本病之宿根，故发时以宣肺豁痰为主，并根据症候寒热之属性，或宣肺散寒，豁痰平喘或宣肺清热，涤痰利气。治本主要从肺、脾、肾着手，区别不同的症候，补益肺脾，补土生金或肺肾双补。其它治疗方法有古方，针灸，学位埋线，贴敷法等。同时要做好院后预防复发。特别是伴有情绪障碍的患者，还要加强居家护理，增加治疗依从性[22]。刘宝君等研究发现淫羊藿苷对皮质酮诱导的海马神经元损伤有保护作用[34]，说明补肾中药不仅对HPAA有改善作用，而且对其更高位调节系统海马也有调节作用，而海马和HPAA参与抑郁发生和哮喘发作，说明中药温补肾阳的方法对哮喘和抑郁有干预作用，并与改善HPAA功能相关。何沂[24]等从郁论治，以疏理肝气、肝肺同调和祛风化痰为法，显著减轻了患者的临床症状，明显改善了患者抑郁情绪。文中提到了活血化瘀治疗与现代医学认为哮喘患者气道周围处于高凝状态相象[25]。王燕平等[26]以背部肺俞、大椎、定喘为主，再加用内关、印堂、三阴交、神门、百会等穴调神针刺治疗，能够有效减轻支气管哮喘伴发抑郁症状。 还有医者使用清风散、脱敏散、哮喘灵秘丹研究调整人体免疫机能而产生脱敏效应，从而达到根治哮喘的目的，那么哮喘伴抑郁可随之好转。

3.2 西医治疗

大量研究证明支气管哮喘是一种慢性气道炎症，气道炎症在缓解期仍然存在。糖皮质激素对控制哮喘患者的气道炎症效果显著。给药方法以吸入为主，因此可长期使用糖皮质激素治疗[27]。目前治疗支气管哮喘的药物有长效（肾上腺素）β2受体激动剂，用短效（肾上腺素）β2受体激动剂如福莫特罗，短效毒蕈碱拮抗剂，如沙丁胺醇和异丙托溴铵溶液以及新的吸入性糖皮质激素药物和制剂。T细胞2细胞因子抑制剂甲磺司特。甲磺司特可抑制白细胞介素IL-4、IL-5的产生和IgE的合成，减少嗜酸性粒细胞的浸润，减轻气道高反应性。该药是我国研制的新药，为口服制剂，安全性好。

临床上选择将5-羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药广泛用于抗抑郁治疗。吴蔚，凌学锋[28]对支气管哮喘伴焦虑抑郁患者60例进行黛力新干预研究，提出黛力新与信必可能联合用于治疗支气管哮喘伴焦虑抑郁患者，对二者均有效。Tran Liem等[29]在另一项荟萃分析显示，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）艾司西酞普兰对缓解成人哮喘伴抑郁没有作用。Nasreen Sayed等[30]采用艾司西酞普兰治疗哮喘合并重度抑郁症患。显示与安慰剂相比，艾司西酞普兰可显著改善哮喘症状，减少糖皮质激素使用量。然而，两组的抑郁症状改善程度差异无统计学意义。哮喘伴抑郁的治疗仍有待进一步研究，中西医结合治疗有可能获益。

4 结语

支气管哮喘是与遗传、环境因素、精神、神经、内分泌、免疫、抵抗力、疾病病情、健康状态、康复等相互作用的复杂临床疾患。心理因素通过影响神经-内分泌-免疫调节参与支气管哮喘发病，同时影响哮喘治疗的依从性。健康良好的心理可以减少发作次数，减轻发作的严重程度以及提高生活质量。支气管哮喘是一个身心疾病，临床中应对身心进行整合管理。西医对各种分子机制的研究，靶向药物的研究，规范预防和综合管理技术等研究方面不断取得成果，对哮喘与抑郁的共同发病机制也有很多报道。这对解决哮喘伴抑郁等消极影响因素提供了学术支撑。但实际临床中对哮喘的心理影响因素缺乏了解，也缺乏必要的心理调适技术。中医在哮病的病因病机、辩证分型，辨证论治等方面历史悠久。因此，开展对哮喘与心理因素的关系、干预方法等方面的中西医结合研究，将给患者的治疗、管理带来更多益处。