雌激素与同型半胱氨酸对绝经期女性冠心病的影响和相关性分析

符少萍，陈焕清，陈玉成，张向葵

（中山大学孙逸仙纪念医院保健科，广东 广州 510120）

冠心病（coronary heart disease，CHD）是严重危害人类健康的常见病，是最常见的死亡原因之一。研究显示，女性绝经后CHD的发病率迅速增加,与同龄非绝经女性相比,CHD发生率增加2～3倍[1]。故绝经期女性CHD的相关影响因素值得探讨。绝经期女性CHD的发生发展与多个因素相关，研究认为，绝经后血雌激素水平下降是绝经后女性CHD发病率明显增加的原因之一[2]，同型半胱氨酸（Hcy）具有细胞毒性，高Hcy血症是动脉硬化的独立危险因子。由此可见，雌激素与同型半胱氨酸均与冠状动脉病变有关，其在冠心病的进程中所扮演的角色和两者的相关性至今尚未完全阐明，雌激素水平可能影响Hcy的表达，进而导致CHD的发生发展。本文旨在分析绝经期女性CHD患者血清雌激素与Hcy水平两者相关性及探讨雌激素与Hcy在CHD发生发展中的可能影响，为临床上延缓或减轻绝经期女性CHD的发病和病变程度提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年6月至2021年6月在中山大学孙逸仙纪念医院心内科住院、经冠状动脉造影术确诊CHD的绝经期女性100例作为观察组，选取同时期于中山大学孙逸仙纪念医院体检中心行常规体检的绝经期健康女性86例作为对照组。观察组患者中，年龄50～59岁，平均年龄（55.1±5.1）岁，绝经时间（6.1±2.8）年。对照组中年龄50～59岁，平均年龄（55.7±4.5）岁，绝经时间（6.5±2.7）年。两组年龄、绝经时间对比，差异无统计学意义，具有可比性。本研究经中山大学孙逸仙纪念医院医学伦理委员会批准，患者及家属知情同意并签署知情同意书。按冠状动脉病变程度Gensini评分[3]分为四组：Ⅰ组≤19.5分22例，Ⅱ组19.6～37分28例，Ⅲ组37.1～66分27例，Ⅳ组≥66.1分23例。排除标准：患有除冠心病外的心脏疾病，患有脑血管病，患有甲状腺功能亢进及糖尿病等内分泌疾病，患有血液病、恶性肿瘤，患有急慢性感染；服用抗凝或抗血小板药、激素类药、影响HCY代谢的药物等。

1.2 冠心病诊断标准经皮冠状动脉造影术，至少有一支冠状动脉或主要分支血管（包括冠状动脉左主干、左前降支、左回旋支、冠状动脉右主干）狭窄程度≥50%。

1.3 冠脉病变程度评分根据Gensini评分[3]，总分为各处病变积分总和，每处病变积分=狭窄程度积分×狭窄位置积分。冠脉狭窄程度积分：1%～25%为1分，26%～50%为2分，51%～75%为4分，76%～90%为8分，91%～99%为16分，100%为32分。冠脉狭窄位置积分：左主干病变为5分，前降支或回旋支近段病变为2.5分，前降支中段病变为1.5分，前降支远段、回旋支中、远段或右冠状动脉近、中、远段病变为1分，第1、2对角支（D1、D2）或左室后支（LP）病变为1分，其余小分支病变为0.5分。

1.4 检测方法观察组于入院次日清晨、对照组于体检当天抽取空腹肘正中静脉血5 mL置于普通干燥管，2 h内分离血清（速度为3 500 r/min），-80 ℃冰箱保存，采用电化学发光法检测血清雌二醇（E2），用酶比色法检测定血浆Hcy。

1.5 统计学方法应用 SPSS 16.0统计软件进行数据分析，计量资料以(±s)表示。两组研究对象的血E2、Hcy水平比较用t检验；观察组不同评分亚组的血E2、Hcy水平比较用方差分析和SNK-q检验；观察组患者血E2水平与Hcy水平相关性分析用Spearman秩相关分析。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组研究对象的血E2、Hcy水平比较观察组血E2水平明显低于对照组；血Hcy水平明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.001），见表1。

表1 两组研究对象的血E2、Hcy水平比较( ±s)

表1 两组研究对象的血E2、Hcy水平比较( ±s)

注：E2：雌激素；Hcy：同型半胱氨酸。

组别 例数 E2（pg/mL） Hcy（μmol/L）观察组 100 14.27±18.23 16.07±7.83对照组 86 21.33±21.17 10.02±5.98 t值 -16.534 38.882 P值 ＜0.001 ＜0.001

2.2 观察组不同评分亚组的血E2、Hcy水平比较观察组Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ4个亚组间血E2水平逐渐下降，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），4组血Hcy水平逐渐上升，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 观察组不同评分亚组血E2、Hcy水平比较( ±s)

表2 观察组不同评分亚组血E2、Hcy水平比较( ±s)

注：各亚组与Ⅰ组比较用SNK-q检验：aP＜0.05；与Ⅱ组比较，bP＜0.05；与Ⅲ组比较，cP＜0.05。

组别 例数 E2(pg/mL) Hcy(μmol/L)Ⅰ组 22 18.11±12.86 15.36±7.91Ⅱ组 28 16.32±11.93a 16.79±8.12aⅢ组 27 14.81±13.01b 18.33±7.64bⅣ组 23 12.27±11.67c 21.61±9.01c F值 8.24 9.16 P值 ＜0.05 ＜0.05

2.3 血E2水平与Hcy水平相关性分析经Spearman秩相关分析显示，观察组患者血E2水平与Hcy水平呈负相关（r=-0.477，P＜0.05）。

3 讨论

流行病学研究发现，女性绝经后冠心病发病率较绝经前明显升高。Zhao等[4]对美国2834名绝经后妇女进行研究，发现绝经后体内E2水平与CHD发病风险呈负相关，提示内源性雌激素水平的改变可对CHD发生进展产生影响。人体雌激素主要成分是E2，其对心血管保护作用机制主要包括以下3方面：①降低血总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯水平，调节脂蛋白α的合成；直接与雌激素受体结合作用于血管壁，避免脂质沉着于血管壁，从而可延缓动脉粥样硬化形成。②激活血管内皮细胞一氧化氮（NO）合成与分泌，促进血管舒张和增加血流量[5]。 ③增加葡萄糖代谢，通过减少氧化应激和内质网应激来保护胰岛素细胞免受高血糖诱导的细胞凋亡[6]，从而调节血糖变化。本研究发现，随E2水平降低，CHD发病率增加，冠状动脉病变Gensini评分也随之升高，说明CHD发病、冠状动脉病变程度与体内E2水平都密切相关。与上述研究[4]相一致。绝经期女性雌激素水平下降，容易导致血脂和血糖等代谢紊乱，心血管保护作用减弱，增加患CHD风险。

正常情况下体内Hcy维持较低血水平，其水平异常升高可影响体内某些基因的表达，继而促进疾病发生发展。研究证实高龄是女性高Hcy血症发生的独立危险因素[7]，而高Hcy血症是CHD的独立危险因素[8]。体内Hcy升高可导致[9]：自身氧化产生大量氧自由基，使血管内皮氧化进而可能引起血管损伤；同时产生的自由基还可抑制NO合成酶合成NO，破坏NO介导的血管舒张；可通过增加自由基活性，诱导过氧化氢的产生来促进低密度脂蛋白的氧化修饰及泡沫细胞的形成等，最终导致动脉粥样硬化。本研究发现，随血Hcy水平升高，CHD发病率增加，冠状动脉病变Gensini评分也随之升高，说明血Hcy水平不仅影响CHD发病，也影响CHD的病变程度。

Karim 等[10]研究发现，雌激素替代治疗可降低绝经后女性血清Hcy水平。提示雌激素水平改变可导致Hcy水平的改变。本研究发现，随着血E2水平降低，血Hcy水平升高，CHD发病率增加，冠状动脉病变Gensini积分也随之升高；血E2水平与Hcy水平呈负相关。提示绝经期女性冠心病发生、发展与血E2水平降低，引起血Hcy水平升高有关。但E2引起Hcy水平变化的机制尚未明了。有研究认为雌激素通过增强甜菜碱-同型半脱氨甲基转移酶的活性以促进Hcy代谢[11]。另有研究认为在雌激素作用下，Hcy与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）结合增加，同时雌激素诱导肝脏LDL受体生成增加，促进Hcy与LDL受体结合，引起Hcy清除增加[12]。近期研究发现，雌二醇通过上调胱硫醚β合成酶（CBS）、胱硫醚-γ-裂解酶（CSE）的表达从而促进内源性硫化氢的生成，对Hcy所造成的血管内皮损伤发挥保护作用[13]。这提示雌激素与Hcy相关性可能存在机制上的关联。

综上所述，绝经期女性CHD的发病和病变程度与血E2水平降低、Hcy水平升高有关，E2与Hcy呈负相关，其相关性可能存在机制上的关联，尚待进一步明了。上述结果提示对绝经期女性应用雌激素替代治疗，可发挥雌激素对心血管系统的保护作用，降低血Hcy水平，从而延缓或减轻冠心病的发病和病变程度。