在围手术期如何用好精神疾病治疗药物这把“双刃剑”

作者：马旭东，高延庆，苏文斌,谢菡

单位：1 中国药科大学南京鼓楼医院药学部，南京 210008；2 中国药科大学基础医学与临床药学学院，南京 210009；3 南京大学医学院附属鼓楼医院，南京 210008

精神疾病距离我们的生活并不遥远，在世界范围内精神疾病的患病率不断增长，每5人中就有1人受其困扰［1］。由于作用于神经系统，精神疾病治疗药物药效强、不良反应多，其中很多药物与围手术期使用的麻醉剂和其他药物之间存在不同程度的相互作用［2］。因此，在围手术期熟悉精神疾病治疗药物及其潜在药物相互作用和不良反应十分重要。

■ 抗焦虑药物

：苯二氮类药物作用于γ氨基丁酸受体，其与部分静脉麻醉药物作用于相同的靶点。因此，当围手术期阿片类药物与其他静脉用麻醉药物一同使用时，苯二氮类药物可能会增加中枢神经系统抑制的风险［3］。所以对于有过长期使用苯二氮类药物史的患者，在术前使用苯二氮类药物应减少挥发性麻醉药物的用量，通常需要增加吸入式麻醉药物的浓度。

■ 心境障碍治疗药物

抗抑郁药：目前临床上常用的抗抑郁药主要有以下5种：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）、5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotoninnorepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）、三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressants，TCAs）、单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidase inhibitors，MAOIs）和非典型抗抑郁药，这几种药物在围手术期的安全性方面存在一些不同。

（1）SSRIs：由于SSRIs具有良好的有效性和安全性，目前已成为治疗抑郁症的首选药物。除了帕罗西汀以外，SSRIs类药物对神经递质和受体的影响较小，因此该类药物很少引起镇静作用，也不会影响神经运动功能。

在围手术期，SSRIs与其他具有5-羟色胺效应的药物（包括某些阿片类）联用，有出现5-羟色胺综合征（serotonin syndrome，SS）的风险［4-7］。SS是一种严重的高代谢反应，由于脊髓和脑干中5-羟色胺水平的过高积累引起，其典型症状包括自主神经失调、神经肌肉活动亢进以及精神状态变化，严重时可导致昏迷或死亡［2］。因此，为了降低SS的发生风险，服用SSRIs的患者在围手术期要避免使用具有5-羟色胺能的阿片类药物（如美沙酮、哌替啶和曲马多），并考虑使用不增强5-羟色胺活性的吗啡衍生物（如氢吗啡酮、可待因、羟考酮和丁丙诺啡）作为替代药物［5］。

在围手术期突然停止服用SSRIs会出现停药综合征［8］，这种综合征的主要症状包括严重的抑郁症状和身体不适，如腹痛、恶心、腹泻，同时伴随头痛、失眠、易怒和焦虑。为了减轻这些症状，停用SSRIs时应逐渐减少药物剂量［8］。

对于正在使用SSRIs的患者，围手术期的出血风险也值得关注。SSRIs的5-羟色胺效应抑制了血小板聚集，尤其是在与非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAIDs）一同使用时，会显著增加围手术期出血的危险［9］。因此，在接受高出血风险的外科手术（如神经外科和骨科手术）或正在接受抗凝治疗的患者，应在手术前数周逐渐减少SSRI的剂量，或考虑选择其他类型的抗抑郁药物。

SSRI抑制肝细胞色素P450（cytchrome P450，CYP）同工酶，影响体内通过CYP代谢的其他药物水平。例如CYP2D6作用是将羟考酮转化为羟吗啡酮；将可待因转化为吗啡；将氢可酮转化为氢吗啡酮［2，10］。当在围手术期选择这些阿片类药物与SSRI联合使用时，其代谢过程会受到干扰，进而影响围手术期的疼痛控制效果。因此，对于正在服用SSRIs的患者，应考虑选择无需代谢转化即可产生疗效的阿片类药物，如吗啡、氢吗啡酮或芬太尼，以用于围手术期的镇痛治疗。

综上所述，除了需要避免SSRI与其他5-羟色胺能药物联用外，SSRIs在围手术期的使用相对安全，因此通常建议继续使用。

（2）SNRIs：美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）已批准4种SNRIs类药物治疗抑郁症，包括度洛西汀、地文拉法辛、米那普仑和文拉法辛。SNRIs在与其他具有5-羟色胺效应的药物联用时，可能导致SS，同时与具有抗凝血或抗血小板作用的药物联用也可能增加出血风险。

度洛西汀是一种CYP2D6抑制剂，可增加通过该途径代谢的药物（如异丙嗪、丙氯哌嗪、曲马多和他喷他多）的潜在毒性。而文拉法辛与延长QT间期的药物（如昂丹司琼）联用，可能增加心律失常的风险。相较于度洛西汀和文拉法辛，地文拉法辛和米那普仑的药物相互作用较少。

在围手术期突然停止使用SNRIs会增加停药综合征的发生风险。因此，在围手术期如需停用SNRIs，应逐步减少使用剂量［11］。

（3）TCAs：TCAs在围手术期存在明显的药物相互作用。使用TCAs的患者在围手术期服用直接拟交感神经药物（如肾上腺素）和间接拟交感神经药物（如麻黄碱）时，可能引发高血压和心律失常。此外，服用TCAs的患者在围手术期应谨慎使用拟交感神经麻醉药（如氯胺酮）或迷走神经阻滞药（如泮库溴铵）。挥发性麻醉药（特别是氟烷）可导致服用TCAs的患者发生室性心律失常。此外，TCAs与中枢神经系统作用的抗胆碱药物（如阿托品）联用，可能会增加术后谵妄的风险。需要注意的是，所有中枢神经系统抑制剂（如巴比妥类药物、苯二氮类药物和阿片类药物）与TCAs联用后，可能会增强药效。长期使用TCAs治疗也可能降低机体儿茶酚胺储备，导致患者在围手术期出现低血压。

尽管TCAs在围手术期存在严重的药物相互作用，但考虑到停用TCAs会出现比较严重的停药症状［12］，因此TCAs一般在围手术期继续使用。

（4）MAOIs：MAOIs是早期用于治疗抑郁症的药物之一，但由于其不良反应多、药物相互作用和饮食限制等问题临床使用较少［2］。

在围手术期使用MAOIs需要考虑其与多种药物之间可能引发的严重相互作用。MAOIs和阿片类镇痛药物之间可能发生2种不同的相互作用。第1种类型的相互作用（刺激型），会在哌替啶与MAOI抗抑郁药联用时发生，表现类似于SS［13-14］。第2种类型的相互作用（抑制型），可能导致阿片类药物的血药浓度升高，进而引发过度的镇静作用［15］。

在围手术期使用MAOIs需要特别注意其与含有肾上腺素的化合物的联用，可能引发高血压反应。对于术前继续使用MAOIs的患者，需要坚持无酪胺饮食，以避免高血压反应的发生［14-16］。

术前如需停止使用MAOIs，应在专科医生的指导下逐渐减少使用剂量，并在术后尽快恢复治疗。可逆性MAOIs吗氯贝胺，可以作为替代药物在围手术期继续使用，但注意需要在术前24h停用。

（5）非典型抗抑郁药：临床上常用的非典型抗抑郁药包括米氮平、安非他酮、艾司氯胺酮等。

米氮平是一种具有选择性的去甲肾上腺素和5-羟色胺受体拮抗作用的药物，由于其抗组胺性质，具备一定的镇静效应。值得一提的是，米氮平对血流动力学没有明显影响，也不会与麻醉药物发生相互作用。安非他酮通常不会引起显著的麻醉相互作用，但当与氯胺酮联用时，可能会降低癫痫发作的阈值。艾司氯胺酮与其他中枢神经系统抑制剂联用时，可能会增强其镇静效应［15］。

■ 心境稳定剂

抗癫痫药物：在临床，抗癫痫药物如卡马西平、拉莫三嗪、丙戊酸盐和托吡酯被广泛应用于心境稳定剂。这些药物具有不同程度的相互作用和不良反应。值得注意的是，突然停用心境稳定剂可能降低癫痫发作的阈值［17］，因此建议在围手术期间继续使用相关药物。

卡马西平是强效肝药酶诱导剂，特别是CYP3A4和CYP3A5的诱导剂。因此，其会降低许多麻醉药物和苯二氮类药物的血药浓度。与之类似，奥卡西平也是CYP3A4和CYP3A5的诱导剂，可能对地西泮、普萘洛尔以及二氢吡啶类钙通道阻滞剂的药物代谢产生影响［2，18］。此外，丙戊酸和卡马西平还可能对非去极化肌松药物（如罗库溴铵和维库溴铵）产生拮抗作用。

锂：在围手术期使用锂需要特别注意药物相互作用，包括非甾体抗炎药和5-羟色胺类药物。锂会增强非去极化型肌松药的使用效果，从而增加SS的发生风险［19］。长期使用锂离子治疗的患者可能会出现白细胞增多，但在围手术期很难确定其发病原因。此外，锂盐也会引发肾性尿崩症，当禁食、镇静和谵妄的患者在围手术期出现多尿和口渴症状时，如果不能及时补充水分，术后可能会发生亚临床尿崩症［20-21］。围手术期内，患者可能出现肾功能指标的波动、体液的改变以及有效循环血容量的变化，这可能导致术后锂血药浓度的快速上升，最终引发慢性锂中毒［20-21］。

值得关注的是，接受重大手术且有大量体液移动的患者在围手术期可能会面临更高的锂中毒风险，建议此类患者术前72h停用锂，以避免中毒情况的发生［3］。而接受小手术（如当天门诊手术和内窥镜检查）的患者，在围手术期可以继续使用锂（包括DOS）。对于服用锂的患者，术前应进行心电图（electrocardiography，ECG）、肾功能、电解质水平和甲状腺功能的检查，术后需要密切监测肾功能和血电解质水平。

■ 抗精神病药（antipsychotic drugs，APDs）

APDs根据其引起锥体外系反应的能力，可分为两大类：第1代APDs（典型APDs）和第2代APDs（非典型APDs）。鉴于APDs的作用机制的多样性，所有这些药物都存在着各种药物相互作用的可能性，在围手术期需要引起高度重视。

第1代APDs通常伴随着锥体外系症状，以及常见的抗胆碱能不良反应。这些药物具有组胺受体拮抗效应，可导致镇静作用，并可能增强中枢神经系统抑制的效果。此外，第1代APDs的α肾上腺素受体阻滞作用，可能引发直立性低血压和反射性心动过速。在第1代APDs的使用中，一些患者还出现了一些ECG异常，如QT或PR间期延长、T波变异、ST段凹陷，以及很少出现的室性早搏和尖端扭转。因此，使用第1代APDs的患者应避免与延长QT间期的药物联用［22］。

第2代APDs的多巴胺受体阻断作用较弱，因此其引起的锥体外系反应较轻。第2代APDs对多个5-羟色胺受体有作用，产生5-羟色胺能效应。第2代APDs激活组胺H1受体、乙酰胆碱受体和α肾上腺素能受体。大多数第2代APDs还与ECG异常相关，主要包括QT间期延长和心律失常风险升高［23］。

APDs使用过程中可能引发一种严重的不良反应，即神经阻滞剂恶性综合征（neuroleptic malignant syndrome，NMS），尽管NMS是一种在所有APDs中都相对不常见的特异性反应，但这一综合征可能危及患者生命［2］。NMS的主要特征包括急性高热、肌肉僵硬、自主神经功能紊乱、肌酸激酶水平升高以及白细胞计数升高。除NMS外，围手术期使用APDs的患者还需要以下几个问题：在围手术期间，可能需要使用许多延长QT间期的药物，如吸入麻醉剂、正性肌力药物、利尿药、降压药、抗菌药物、止吐药等，这些药物在与APDs联合使用时可能增加患者出现心律失常的风险；电解质异常，如低钾血症和低镁血症，同样会提高心律失常风险［2］；许多APDs使用者存在血糖升高问题，会增加发生酮症酸中毒的风险；APDs使用者由于抗利尿激素分泌增加，可能会增加低钠血症和水中毒的风险［23］；APDs可以增强全身麻醉药的降压和镇静作用，由于其对下丘脑中多巴胺的阻滞作用，可能导致体温调节功能紊乱（如出现体温过低和过高）［19，24-25］。由于精神分裂症患者存在N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）功能失调，而大多数APDs具有镇痛作用，因此APDs的患者通常不会出现严重的术后疼痛［26］。

由于APDs在手术前72h内停止使用，可能导致精神疾病复发及术后意识模糊，增加激越的发生概率，因此术前应继续使用APDs，包括DOS［27］。

■ 注意缺陷多动障碍药物（attention deficit hyperactivity disorder medications，ADHD）

治疗ADHD的药物包括兴奋型药物（如安非他明）以及非兴奋型药物（如胍法辛）。

安非他命对于外周神经有多种作用，包括升高血压、微弱的支气管扩张以及呼吸刺激。长期使用安非他明会导致与麻醉相关的问题，主要与儿茶酚胺受体的下调相关。由于长期使用安非他明的患者儿茶酚胺受体减少，使其在交感神经应对可能发生的麻醉引起的低血压反应时变得迟钝。因此，这些患者在手术前应与麻醉医生沟通。麻醉医生应准备好血管加压药物（如肾上腺素或去氧肾上腺素）以治疗手术中出现的难治性低血压或心动过缓。此外，儿茶酚胺受体减少的患者还存在潜在的心律失常、猝死和癫痫发作的风险。

相关研究表明［28-31］，在手术和全身麻醉前可以继续使用安非他明。对于服用安非他明的患者，可以通过常规监测，持续关注潜在麻醉药物的相互作用。在大多数情况下，术前服用安非他命的患者不需要取消手术，在与麻醉科主治医生讨论后，根据患者的具体情况做出决策。

胍法辛是一种非刺激性药物，没有已知的麻醉相互作用。因此，手术前不需要停用胍法辛。

■ 结语

与其他药物一样，在围手术期需要充分了解使用精神疾病治疗药物（包括其固有麻醉和围手术期药物相互作用）的风险，以及其与术前停药后潜在疾病复发的风险，保障患者的用药安全，在围手术期用好精神病药物这把“双刃剑”。