PCOS患者常规诱导排卵方案无效的高危因素研究

欧慧慧,史路路,张 娇

(青岛市市立医院生殖医学科,山东 青岛 266001)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是常见的生殖内分泌代谢性疾病,占无排卵性不孕的50%～60%[1]。对于有生育要求但持续性无排卵或稀发排卵的PCOS患者,诱导排卵是最常用的治疗方法[2]。常规诱导排卵的用药方案为克罗米芬(clomiphene citrate,CC)或来曲唑(letrozole,LE)应用5d,若卵巢无反应则添加人尿促性素(human menopausal gonadotrophin,HMG)[3]。然而,在临床工作中发现部分PCOS患者对常规诱导排卵方案无反应,若能提前预判,则可以在起始诱导排卵时及时调整用药方案,既可以节省患者时间,也避免了用药无效引起的患者焦虑情绪。本研究将CC+HMG和LE+HMG诱导排卵均无效的PCOS患者归为常规诱导排卵方案无效,分析其影响因素,为PCOS患者诱导排卵方案的制定提供参考依据。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

选择2019年1月至2021年12月在青岛市市立医院生殖科就诊的PCOS患者266例作为研究对象。纳入标准:①PCOS诊断标准符合《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》[4];②存在排卵障碍;③有生育要求;④在我院首次接受诱导排卵治疗。排除标准:①既往接受过PCOS相关治疗,如卵巢打孔术等;②应用了可能影响本研究结果的药物,如降血脂药、降血糖药物等;③卵泡黄素化综合征患者。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集及血清学检验

纳入研究的PCOS患者填写一般情况调查问卷,问卷内容包括:年龄、体质量指数(body mass index,BMI)、腰围(waist circumference,WC)、腰臀比(waist-hip ratio,WHR)等一般资料。在开始诱导排卵前,进行血清学检测:在月经或撤退性出血的第2～4天采集患者空腹肘静脉血,检测抗缪勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)、促卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、促黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、总睾酮(total testosterone,T)、三酰甘油(triglycerides,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)水平。计算LH/FSH比值、内脏脂肪指数(visceral adiposity index,VAI)及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。VAI=[WC/36.58+(1.89×BMI)]×(TG/0.81)×(1.52/HDL);HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。高雄激素血症的诊断参照《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》[4]:血清总睾酮水平正常或轻度升高。IR的诊断参照中华医学会糖尿病分会发表的胰岛素抵抗评估专家意见[5]:HOMA-IR≥2.69。

1.2.2 诱导排卵

所有研究对象于月经来潮或撤退出血的第2～5天开始口服CC,50mg/d,连用5d,停药第3天复查B超,若双侧卵巢无>1.0cm的优势卵泡则酌情给予肌肉注射HMG 75～150IU/d,连续3d,若仍无优势卵泡生长,则取消本周期,下一周期应用LE(2.5mg/d,连用5d) 代替CC,其余监测及用药方法同前一周期。

1.2.3 分组

根据诱导排卵用药的效果将PCOS患者分为观察组(56例)和对照组(210例),观察组为常规诱导排卵方案无效,即连续两个周期(分别应用CC和LE)均无优势卵泡发育。对照组为应用本研究中的诱导排卵药物后有优势卵泡发育并成熟排卵。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 PCOS患者常规诱导排卵方案无效的单因素分析

观察组患者年龄≥40岁、BMI≥30kg/m2的比例明显高于对照组(χ2值分别为25.834、11.573,P<0.05),WHR两组差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the two groups

观察组患者血清TG、FPG、FINS、VAI水平明显高于对照组,血清HDL水平明显低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。观察组高雄激素血症、IR的比例显著高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),血清AMH水平及LH/FSH比值两组差异均无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 两组患者血清学资料比较Table 2 Comparison of serological data between the two groups

2.2 PCOS患者常规诱导排卵方案无效的多因素分析

以常规诱导排卵方案无效为因变量,以单因素分析中有统计学意义的因素作为自变量,进行Logistic 回归分析。结果显示:患者年龄≥40岁、BMI≥30kg/m2、高雄激素血症、胰岛素抵抗、VAI是常规诱导排卵方案无效的危险因素(P<0.05),OR及其95%CI值分别为2.252(1.112～4.558)、3.070(1.639～5.750)、1.526(1.327～1.843)、2.246(1.123～4.491)、2.631(1.304～5.307),见表3。

表3 PCOS患者常规诱导排卵方案无效的Logistic 回归分析Table 3 Logistic analysis of ineffective routine ovulation induction regimen in PCOS patients

2.3 PCOS患者常规诱导排卵方案无效的预测因素分析

年龄≥40岁、BMI≥30kg/m2、高雄激素血症、IR、VAI对PCOS患者常规诱导排卵方案无效具有预测价值(P<0.05),其中VAI的AUC最高,为0.881,预测效能很好,最佳截断值为3.6,见表4、图1。

图1 预测PCOS患者常规诱导排卵方案无效的ROC图Fig.1 ROC diagram predicting the ineffective routine ovulation induction in PCOS patients

表4 PCOS患者常规诱导排卵方案无效的ROC曲线分析Table 4 ROC curve analysis of ineffective routine ovulation induction regimen in PCOS patients

3 讨论

3.1 PCOS患者诱导排卵方案

排卵障碍是PCOS患者不孕的主要原因,而诱导排卵是最常用且最基础的治疗方法,CC和LE诱导排卵的机制不同,CC是竞争性结合内源性雌激素受体,阻断雌激素对下丘脑的神经进行负反馈,促进卵泡发育[6],而LE是芳香化酶抑制剂,通过抑制雌激素合成,负反馈于脑垂体的性腺轴,促进卵泡发育[7]。一般情况下,对于未接受治疗的PCOS患者会给予常规诱导排卵方案治疗,即低剂量的CC或LE,可序贯HMG[8],但在临床工作中会发现部分PCOS患者对常规诱导排卵方案无效,无疑增加了治疗难度及患者的心理负担。

3.2 PCOS患者常规诱导排卵方案无效的影响因素

本研究单因素分析时发现观察组与对照组有统计学差异的因素较多,但矫正了年龄、BMI等混合因素后,发现患者年龄≥40岁、BMI≥30kg/m2、高雄激素血症、胰岛素抵抗、VAI是PCOS患者常规诱导排卵方案无效的独立危险因素。高龄是女性生育道路不可抗拒的危险因素,多项研究均显示高龄女性诱导排卵或促排卵时卵子对药物反应性差,年龄对女性卵子的影响,不仅表现在卵子数目的减少,还表现为卵子的发育潜能降低[9-10]。本研究发现即便是在卵巢储备较好的PCOS患者中,年龄≥40岁的女性发生常规诱导排卵药物无反应的概率是年龄<35岁的2.252倍。肥胖会影响下丘脑-垂体-卵巢轴的功能,从而影响了PCOS患者对常规诱导排卵药物的敏感性[11],同时,CC抵抗的PCOS患者BMI显著大于CC有效者[12],而在本研究中发现肥胖也会影响LE的作用效果,故PCOS患者治疗前的体重管理尤为重要。此外,脂肪过度堆积会加重PCOS患者的高雄激素和胰岛素抵抗状态,研究表明高雄激素可以使卵泡募集亢进,但缺乏主导卵泡发育和排出,胰岛素抵抗会间接刺激雄激素的分泌,除了加重排卵障碍之外,还是导致PCOS患者CC抵抗的重要因素[13-14],已有研究发现CC或LE联合二甲双胍诱导排卵效果更优[15]。

值得一提的是,本研究ROC曲线分析发现VAI的预测效能最佳。腹部脂肪主要包括内脏脂肪组织及皮下脂肪组织,内脏脂肪主要包括大网膜脂肪、肠系膜脂肪及腹膜后脂肪。VAI是从内脏脂肪含量出发,将BMI、腰围人体测量学指标与TG、HDL生化指标相结合,能准确地反映出内脏脂肪的含量,弥补了单纯BMI及腰围的不足[16]。有研究发现PCOS患者的VAI与糖代谢异常的关系更密切[17]。本研究数据分析显示,对常规诱导排卵方案无效的PCOS患者其VAI值显著高于有效者,多因素分析也提示具有独立的相关性,重要的是在ROC曲线中VAI预测效能较好,敏感度及特异性较高,最佳截断值为3.6,说明VAI>3.6时,PCOS患者对常规诱导排卵方案无效的可能性很大。

综上所述,对于PCOS患者启动诱导排卵之前需要综合评估,应关注患者的年龄、BMI、VAI、激素水平及是否存在胰岛素抵抗,必要时先给予生活方式管理或医学干预,以降低无效治疗的风险。本研究为病例对照研究,缺乏各因素影响诱导排卵药效的机制基础研究,需要基础实验作为补充和支撑以进一步明确结论。