强化降压治疗与急性缺血性卒中患者卒中后抑郁的临床关系

胡 燕， 赵亚亚， 刚书成

卒中是全球死亡和残疾的主要原因［1］。脑卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是脑卒中后一种严重而常见的神经精神并发症，对患者的康复过程、生活质量和生存时间产生负面影响［2］。先前的观察研究表明，血压升高与抑郁风险增加有关［3］。最近一项针对370多万成年人的全国性研究表明，使用抗高血压药物可以显著降低抑郁症的发病率［4］。在急性缺血性卒中患者中，血压升高可能会增加血管损伤、脑水肿和脑梗死的出血性转化，但降低血压可能会减少缺血组织的脑灌注，并进一步增加脑梗死的面积［5］。虽然一些前瞻性研究已确定高血压是PSD 的潜在危险因素［6，7］，对于急性缺血性卒中和血压升高患者，强化降压治疗对PSD 风险的影响尚不清楚。本研究旨在考察急性缺血性卒中在发病后6 个月接受强化降压治疗是否有助于降低PSD的发生。

1 资料与方法

1.1 一般资料 从2020 年8 月—2022 年1 月，我们招募了83名年龄≥60岁，在症状出现后48 h内通过计算机断层扫描或脑磁共振成像确认为缺血性卒中，收缩压升高140～220 mmHg。排除收缩压患者≥220 mmHg或舒张压≥120 mmHg，严重心力衰竭、急性心肌梗死或不稳定心绞痛、心房颤动、主动脉夹层、脑血管狭窄或顽固性高血压；处于深度昏迷状态；以及接受静脉溶栓治疗的患者。获得所有研究参与者或其直系亲属的书面同意。登记时收集了人口统计学特征、病史和临床特征。由神经科医生在基线时使用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS；分数范围为0～42，分数越高，表明神经功能缺损越严重）评估卒中严重程度。使用改良的Rankin 量表评估功能状态。改良Rankin量表的得分范围从0～6，0分表示没有症状，5分表示严重残疾（即卧床不起、失禁或需要持续护理和关注），6分表示死亡。根据标准技术对大脑进行计算机断层扫描或磁共振成像，根据Org 10 172急性卒中治疗试验（TOAST），缺血性卒中分为大动脉粥样硬化（血栓性）、心脏栓塞（栓塞性）和小动脉闭塞腔隙（腔隙性）。

1.2 方法 通过随机数字表法将患者随机分为强化降压组（强化组，n=41）和标准降压组（标准组，n=42）。患者分组后立即开始降压治疗，每天给药持续治疗6 个月。强化组的降压目标是将收缩压降低至＜130 mmHg。标准组根据国家指南管理指导治疗患者，降压目标是将收缩压降低至＜140 mmHg。当患者出于安全原因或出现不可接受的不良反应时，停止服用研究药物。所有患者均接受标准护理，包括口服抗血栓药物进行二级预防。在指定时间点对患者进行随访，使用经校准的血压仪（日本OMRON Healthcare 公司）记录患者血压。于2022 年8月进行了最后一次随访。

1.3 结局评估 主要结局是由神经科医生评估治疗后6 个月的随访中PSD 的发生率。PSD 定义为汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale for Depression，HRSD-24）评分为8 分及以上。HRSD-24 已翻译成中文，并被确认为中国人群中抑郁症的筛查工具［8］。HRSD-24 的分数范围0～78 分，分数越高表示神经精神状态越差。次要结局为：（1）认知测试：包含执行和注意力任务的Addenbrooke 认知评估修订版（Addenbrooke's Cognitive Examination，ACE-R）；Stroop 测试；类别流畅性（动物命名）。ACE-R已用于稳定的脑血管疾病（卒中后1年/TIA），ACE-R评分为92分和94分之间在检测轻度认知功能障碍方面的最佳敏感性和特异性（ACE-R 92分：敏感性72%，特异性79%；ACE-R 94 分：敏感性83%，特异性73%）［9］。（2）日常生活活动（Barthel 指数）。安全性结果为严重不良事件。

1.4 统计分析 通过SPSS 25.0进行统计分析。所有分类变量均表示为例数和构成比，连续变量表示为具有标准差的均值或中位数和四分位数M［P25，P75］。两组之间基线特征的差异采用t检验的均值、χ2检验的百分比或Wilcoxon 秩和检验的中位数进行检验。疗效报告为95%CI的平均差值。通过对治疗平均得分的多元回归计算平均差值和显著性，并调整基线值、年龄、收缩压、总胆固醇、卒中后时间和其他因素干预的治疗分配。当P＜0.05 时，认为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 研究参与者的基线特征 入组时，两组患者的人口统计学特征、病史和临床特征相似，具有可比性（见表1）。

表1 强化组与标准组参与者的基线特征

2.2 血液动力学测量 所有患者基线时的平均血压为147/82 mmHg，在治疗期间，强化组和标准组的平均血压均下降（见图1）。治疗6 个月时，与标准组的收缩压和舒张压相对变化相比，强化组患者分别降低了10.6 mmHg、5.5 mmHg（P＜0.001、0.004）。此外，强化组患者心率在治疗期间的相对变化较标准组降低了5.0 bmp（P=0.034）（见表2）。

图1 强化组与标准组随访期间血压的变化

表2 基线检查时以及治疗第1、2、3和6个月时两组血压情况（±s）

表2 基线检查时以及治疗第1、2、3和6个月时两组血压情况（±s）

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2.3 临床结果 在随访6 个月时，强化组有15 例（36.6%）发生PSD，标准组有17 例（40.5%）发生PSD，两组相比差异无统计学意义（P＞0.05）。调整随机变量后，强化组和标准组的主要结局（HRSD）得分在治疗期间没有差异（强化组降低1.2，95%CI-0.8～1.1，P=0.105）（见表3，图2）。在次要结局中，与标准组相比，强化组患者ACE-R（P=0.045）、mRS（P=0.036）显著降低，Stroop 效应中的实验3 准确（P=0.027）、干扰准确评分（P=0.033）和动物命名评分（P=0.008）均显著提高（见表3）。

图2 强化组与标准组随访期间HRSD评分的变化。

表3 两组的主要和次要结局（±s）

表3 两组的主要和次要结局（±s）

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2.4 安全性评价 两组在试验结束时发生的严重不良事件的总体比率没有差异（χ2=0.597，P=0.440）（见表4）。

表4 两组在治疗期间发生一个或多个严重不良事件的患者人数［n（%）］

3 讨 论

抑郁症在高血压和心血管疾病患者中普遍存在，是全球疾病负担的主要因素［1］。根据多项研究，心理变量可能在心血管疾病的发展中起作用。在国家健康和营养检查调查I 流行病学随访研究和青少年冠状动脉风险发展前瞻性研究中，抑郁症状与高血压发病率增加有关［10］。在一项基于丹麦全国人口登记册的系统调查中，抗高血压药物降低了高血压患者的抑郁风险［4］。此外，在涉及不同患者群体的几项试验中，血压降低与抑郁症减少相关，包括中年高血压或慢性卒中患者［11］。最近，还有学者使用扩散张量磁共振成像评估8 周的血压降低计划关键临床结果的潜在相关性，结果证实了血压降低计划可诱导大脑结构连接的改变，从而介导高血压患者抑郁和内感受性意识的有益变化［12］。然而，一些降压临床试验表明，抗高血压治疗对高血压患者的抑郁风险没有影响［13］。例如，老年人停止抗高血压治疗研究发现，持续抗高血压治疗不能改善抑郁症［14］。此外，对9 361 名无卒中病史的老年高血压患者进行的收缩压干预试验也表明，强化血压控制组和标准血压控制组抑郁症状评分无显著差异［15］。本研究中，我们发现强化组和标准组的主要结局（HRSD）得分和PSD 发生率在治疗期间没有差异，表明强化血压治疗并不能降低急性缺血性卒中患者PSD 的可能性。由于血压与卒中复发之间的关系可能呈曲线或“J”形，血压与抑郁之间的关系也可能如此［16］。因此，降低血压的试验强度可能会达到治疗血压的最佳水平，或血压与抑郁之间关系的最低点；在这种情况下，更多和更少的血压降低不会导致抑郁上的差异。

值得注意的是，本研究中强化血压控制与一些次要指标的显著改善相关，包括认知（ACE-R）和功能（mRS）。强化降压可能有助于认知的潜在机制是多方面的，包括降低复发性卒中的风险，增加脑血流量，从而降低低血压/低灌注性脑损伤的风险。虽然高血压是卒中的主要危险因素，但目前尚不清楚血压是否与卒中后认知能力下降相关。研究发现，认知状态可能与情绪和卒中严重程度有双向关系，抑郁症状越大和卒中严重程度较高与卒中后认知能力低下相关［17］。然而，也有研究发现脑卒中幸存者的血压水平与90 d的认知能力无关［18］。有几种可能的解释可以解释这种不一致。一种可能性是，血压通过卒中介导的途径对卒中后认知产生间接影响，但不依赖于卒中，血压对卒中后的认知没有直接影响［19］。另一种可能性是，血压对卒中后认知能力的影响不大，因此需要更大样本量的卒中幸存者和敏感的认知测量来检测血管认知障碍［20］。一项针对选定卒中幸存者（即NIHSS≥4 分，手臂和腿部无力，以及高血压）的研究发现，脑卒中发病后7 d 内的平均收缩压与卒中后90 d内的卒中后认知障碍呈U 型相关；然而，考虑到多重比较，这种关联是适度的，并且在卒中后的其他4 个时间点，血压与认知障碍没有关联［21］。因此，由于本研究样本量较小和/或认知测量对检测血管认知障碍不敏感，我们检测到卒中后血压和认知之间的显著关联值得进一步探讨。

总之，在急性缺血性卒中患者中，强化降血压具有可接受的安全性，但并不能降低PSD的风险。强化降血压与某些次要结果评分改善之间的关系表明，强化降血压与认知功能改善的进一步试验是必要的。

伦理学声明：本研究方案经由南京医科大学附属明基医院伦理委员会审批（批号：GJ2020033），患者均签署知情同意书。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：胡燕负责设计论文框架、起草论文；胡燕、赵亚亚负责实验操作、研究过程的实施、数据收集、统计学分析、绘制图表；赵亚亚负责论文修改；刚书成负责拟定写作思路、指导撰写文章并最后定稿。