单中心胰肾联合移植的远期疗效观察

王洪良，黄晨，刘飞，乔鹏飞，刘越，蓝柳根，吴基华，董建辉，李美思，孙煦勇

（1.中国人民解放军联勤保障部队第九二三医院器官移植科，广西 南宁530000；2.广西医科大学第二附属医院移植医学中心，广西器官移植临床医学研究中心，广西器官捐献与移植研究重点实验室，广西 南宁 530007）

对于终末期糖尿病肾病患者来说胰肾联合移植是其改善生存质量的有效方式之一［1-2］。近年来，胰肾联合移植受者的长期生存率明显提高，最新报道的胰腺移植20 年生存率超过80%［3］。国内相关文献报道较少，因此，回顾性分析中国人民解放军联勤保障部队第九二三医院器官移植科2010 年5 月至2019 年12 月进行的58 例胰肾联合移植手术，经过对受者的长期随访，总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 器官受者临床资料：2010 年5 月至2019 年12 月期间，中国人民解放军联勤保障部队第九二三医院器官移植科实施了58 例胰肾联合移植手术。其中男性51 例，女性7 例，平均年龄为（44.66±10.13）岁。1 型糖尿病24 例，2 型糖尿病34 例，糖尿病患病平均时间为（13.90±5.55）年，绝大部分受者术前接受血液透析，术前血透平均时间为（1.58±1.36）年。12 例受者术前存在冠心病，主要表现为动脉狭窄，其中6 例狭窄严重的受者在移植前接受了冠状动脉支架植入术。所有受者的群体反应性抗体 （panel reactive antibody，PRA）均为阴性，淋巴细胞毒交叉配型试验均＜10%，人类白细胞抗原（human leukocyte antigen， HLA）配型超过3 个抗原错配的31 例。

1.2 供者资料及维护：58 例供者，其中11 例供者为心脏死亡器官捐献（donation after cardiac death，DCD），47 例供者为脑死亡器官捐献（donation after brain death，DBD）。DCD 供者为传统途径捐献，供者资料不全。47 例DBD 供者中，男性44 例，女性3 例，平均年龄为（37.50±9.20）岁，体重指数（body mass index，BMI）为（22.41±2.76）kg/m2，DBD 供者均符合国家卫生健康委员会制定的脑死亡器官捐献标准［4］。器官获取前均经过本院人体器官获取组织对供者器官进行严密的评估及维护，排除有器官获取禁忌证的供体。

1.3 器官获取转运和修整

1.3.1 器官获取及转运：所有供体均采用改良腹部器官联合获取法整体获取，其中包括供者的肝脏、胰腺、十二指肠、脾脏及双肾［5］。肝脏和胰腺使用UW 液、肾脏使用高渗枸橼酸盐嘌呤（HC-A）液灌注，保存温度为0 ～4 ℃，随后转运回本院。47 例DBD 供者的肾脏和胰腺的热缺血时间为（2.42±0.50）min，肾脏和胰腺为两组手术团队分别修整，其冷缺血时间分别为（5.81±2.75）h 和（8.12±2.61）h。

1.3.2 器官修整：胰腺与肾脏分别按照常规术式修整。胰腺修整结束后需进行试漏，方法为：用含亚甲蓝的UW 液灌注胰腺，观察胰腺表面有无严重染色，漏液处需进一步结扎。

1.4 受者胰肾联合移植手术：先植入肾脏入左侧髂窝。再植入胰腺，其中32 例采用改良的胰液空肠引流（enteric drainage，ED）术式，26 例采用经胰液膀胱引流（bladder drainage，BD）术式［6］。ED 术式的移植胰腺植入右下腹腔内，将十二指肠与受者的空肠侧侧吻合，胰头朝近心端，空肠吻合处两侧放置引流管；BD 术式的移植胰腺则植入右侧髂窝腹膜外，将十二指肠与受者的膀胱侧侧吻合，胰头朝远心端，两种术式的血管吻合均使用髂外动静脉与延长的胰腺动静脉端侧吻合，移植胰腺的头、体、尾根据具体情况分别留置多根引流管。

1.5 术后围术期处理

1.5.1 术后监护：术后受者入重症监护室，监测受者的生命体征，收缩压控制范围为110 ～140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），中心静脉压控制范围为7 ～10 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），监测血尿淀粉酶、血糖、肌酐等关键指标。出院前需复查胰岛素释放试验、血清C 肽测定及验口服糖耐量试验。

1.5.2 免疫抑制方案：58 例受者的免疫诱导，6 例采用抗人T 细胞兔免疫球蛋白（anti-human T lymphocyte rabbit immunoglobulin，ATG-F），9 例采用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（rabbit anti human thymocyte immunoglobulin，ATG），37 例采用巴利昔单抗，其余6 例采用抗CD25 人源化单克隆抗体。所有受者的初始免疫维持方案均为他克莫司+霉酚酸+泼尼松。他克莫司在术后第3 ～4 天开始口服，起始剂量为0.05 ～0.1 mg/（kg·d），并实时根据受者的淋巴细胞亚群或他克莫司血药浓度进一步调整剂量，霉酚酸类剂量固定为1.5 g/d，泼尼松起始用量为20 mg/d，术后1 年内逐渐减量至停用。

1.5.3 预防血栓形成：术后1 d 使用阿司匹林或者肝素抗凝，剂量根据血栓弹力图结果及凝血功能检查调整。

1.5.4 预防移植胰胰腺炎：术中及术后均使用生长抑素6000 μg/d，共7 ～10 d。

1.5.5 抗感染治疗：无供体高危感染因素的受者术后普遍使用抗菌药物广泛覆盖策略，即三代头孢+米卡/卡泊芬净+更昔洛韦（7 ～10）d，接受DCD 供者器官的受者用药时间适当延长（3 ～5）d，有供体高危感染因素的根据供体病原学证据选用敏感抗菌药物精确预防受者感染。

1.5.6 预防代谢性酸中毒：采用BD 术式的受者由于碱性胰液经尿液丢失容易引起代谢性酸中毒，因此术后需常规补充碳酸氢钠。

1.6 术后随访：所有受者术后需定期复查，随访3 年以上。术后常规复查内容包括：血尿肌酐、血尿淀粉酶、空腹及餐后2 h 血糖、糖化血红蛋白，不定期检查口服糖耐量检测、胰岛素、C 肽释放试验。移植肾排斥反应的诊断均经移植肾穿刺活检确诊，移植胰腺排斥反应的诊断则根据此前或同时发生的移植肾排斥反应、受者血糖和血淀粉酶等确定。

1.7 统计学分析：数据使用SPSS 22.0 进行分析，以均数±标准差（±s）表示，生存曲线采用Kaplan-Maier 法绘制。

2 结 果

2.1 术后受者存活情况及死亡原因：术后早期受者生存率为98.28%（57/58）。随访中，1、3、5、8 年受者生存率分别为98.28%、98.28%、92.24%、89.99%（图1）。移植后存活最长的1 例受者已超过13 年且器官功能良好，存活时间超过10 年且器官功能均正常的受者也有5 例。移植后围术期内因膀胱出血死亡1 例，1 例术后4 年因心脏相关疾病死亡，1 例术后5 年因肠梗阻死亡。

图1 受者、移植胰腺、移植肾生存曲线

2.2 移植物长期存活情况及移植物功能丧失原因：术后早期移植胰腺存活率为86.21% （50/58），早期移植肾存活率为98.28%（57/58）。移植器官丢失具体原因为：1 例受者围术期死亡而丢失移植肾与胰腺，1 例受者术后9 d 肠瘘引发腹腔感染而切除移植胰腺，4 例受者移植胰腺在术后1 个月内动脉血栓形成导致移植胰腺缺血性坏死而切除移植胰腺；1 例受者移植胰腺在术后2 d 发现胰腺静脉血栓形成而切除移植胰腺，1 例受者移植胰腺在术后第9 天因胰瘘侵蚀动脉吻合口导致大出血而切除移植胰腺。切除移植胰腺的患者均恢复胰岛素治疗。其他恢复顺利的患者术后均逐步停用胰岛素。随访中，1、3、5、8 年移植胰腺存活率分别为86.21%、84.48%、78.40%、76.16%，1、3、5、8 年移植肾存活率分别为98.28%、98.28%、82.83%、80.60%（图1）。术后早期移植肾功能丢失的主要原因是移植肾带功能的受者死亡，1 年后移植肾功能丢失的主要原因是急、慢性排斥反应和移植肾带功能的受者死亡。术后早期移植胰腺功能丢失的主要原因是外科并发症导致的移植胰腺切除，1 年后移植胰腺功能丢失的主要原因是移植胰腺带功能的受者死亡。

2.3 胰腺移植两种不同术式的受者长期随访情况：本研究中26 例采用BD 术式，32 例采用ED 术式，BD 术式1、3、5、8 年生存率为96.15%、96.15%、86.73%、86.73%，ED 术式1、3、5、8 年生存率为100%、100%、96.67%、93.33%（P = 0.187），两组对比无统计学意义（图2）。

图2 空肠引流术式与膀胱引流术式的生存曲线

3 讨 论

糖尿病肾病是导致终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）最重要的原因之一，已经上升为全球终末期肾病发生的第一病因［7-8］。患者进展到ESRD 后只能接受终生脏器替代治疗或器官移植。虽然药物的使用使大部分患者能够较好地控制血糖水平，降低并发症的发生率，但是不能完全降低病死率。胰肾联合移植可以使绝大多数糖尿病肾病患者获得胰岛素独立和正常的血糖水平，并能显著改善他们的生活质量和预后。近些年的文献报道移植胰腺的长期存活率不低于肝脏、肾脏、心脏等传统大器官，对于术前合并糖尿病相关并发症的患者术后也能延缓甚至逆转［9］。我们团队在之前的研究中报道过胰肾联合移植的近期疗效，取得了良好效果［10］，本研究在之前的基础上继续回顾性分析了单中心胰肾联合移植的长期随访效果并对影响受者长期存活率的因素进行进一步讨论。

3.1 胰肾联合移植的远期效果：胰肾联合移植在治疗ESRD 的同时能恢复受者的正常血糖。与单独的肾移植比较，胰肾联合移植在改善生活质量的同时还可能减缓糖尿病并发症的进展，从而延长受者和移植肾的存活时间。根据美国器官共享网络（United Network for Organ Sharing，UNOS）的既往资料显示，胰肾联合移植5、10、20 年胰腺存活率分别可达80%、68%和45%［11］，UNOS 和国际胰腺移植登记处的文献报道显示2010 — 2014 年间较之前4 年的胰肾联合移植的术后早期存活率提高了3 个百分点，明显优于单纯胰腺移植或肾移植后再行胰腺移植［12］。相对于糖尿病ESRD 患者较低的10 年生存率为9.6%～11.2%［13］。Sollinger 等［14］报告指出：胰肾联合移植受者的长期存活率优于同期接受单独肾移植的受者。在本研究中，1、3、5、8 年受者生存率分别为98.28%、98.28%、92.24%、89.99%，移植胰腺存活率分别为86.21%、84.48%、78.40%、76.16%，移植肾存活率分别为98.28%、98.28%、82.83%、80.60%。结果表明，无论是受者生存率还是器官存活率都不低于国外文献报道水平，胰肾联合移植治疗终末期糖尿病肾病的远期疗效良好。

3.2 胰腺移植手术方式的选择：目前胰肾联合移植中胰腺移植的两种主流手术方式各有优缺点，根据胰液引流方式的不同分为BD 术式和ED 术式。早期大部分移植中心多选用BD 术式，BD 术式操作简单，对胰腺功能容易进行简单的临床观察。毕海等［15］报道过15 例BD 术式的长期随访结果，12 例胰腺功能良好。但是BD 术式不符合人体生理结构，易导致反流性胰腺炎及泌尿系统慢性炎症，本中心也报道过胰肾联合移植术后1 年反流性胰腺炎导致胰瘘及大腿软组织广泛感染的病例［16］。随着外科技术的进步和经验积累，目前很多中心更倾向于采用符合生理结构的ED 术式，此术式远期并发症较少，可明显减少泌尿系统相关并发症。明长生等［17］认为ED 术式更符合患者生理功能，无远期并发症，总体效果优于BD 术式，建议首选ED 术式。本研究中26 例采用BD 术式，32 例采用ED 术式，BD组的1、3、5、8 年生存率分别为96.15%、96.15%、86.73%、86.73%，ED 组的1、3、5、8 年生存率分别为100%、100%、96.67%、93.33%（P=0.187），虽然两组无统计学意义，但随着数据量的增大ED组的生存优势会更显著。

3.3 影响胰肾联合移植长期存活的因素：由于本研究病例数较少，对可能影响受者及移植物生存的因素，如受者年龄、糖尿病病程、HLA 配型、器官冷热缺血时间、免疫抑制方案、胰腺外分泌引流方式的不同等，多因素统计分析结果不可靠，因此，我们仅对移植物功能丢失及受者死亡原因做描述性分析。

明长生等［18］曾报道单中心53 例胰肾联合移植长期存活情况及其影响因素，认为外科并发症、感染、排斥反应是受者死亡和移植物功能丢失的主要原因。在本研究中术后早期的外科并发症成为胰腺失功的最主要原因，外科并发症中又以血管并发症为主，主要表现为胰腺动静脉血栓形成从而导致胰腺失功。本团队之前的报道也曾对胰腺动静脉血栓的预防提出相关方案，我们认为胰肾联合移植术后小剂量肝素持续微量泵入能够有效预防血栓形成，且不增加术后出血的风险，此方案安全有效［19］。本研究中在长期随访中因慢性排斥导致胰腺和肾脏失功的各2 例，移植肾脏的慢性排斥为肾脏穿刺活检病理证实，移植胰腺的慢性排斥由于担心穿刺引起相关并发症只进行了临床诊断，临床综合判断慢性排斥的主要原因为患者医从性较差，随访频率较低及不稳定的他克莫司浓度所致。

Sollinger 等［14］的文献中指出：胰肾联合移植术后32.9%的受者死亡是因为心血管相关并发症，所以他们对术前合并有心血管疾病的受者制定了严格的术前筛查标准。但是本研究中却只有1 例受者在术后4 年因心脏疾病死亡，与他们的结局不同之处在于可能跟我们严格的术前评估有关，糖尿病患者易并发各种血管疾病，我们把术前冠脉造影作为必要评估项目，因此发现了12 例受者存在不同程度冠状动脉狭窄，其中6 例在移植前接受了冠状动脉支架植入术，进而避免了术后影响受者长期生存。

总之，本中心完成的58 例胰肾联合移植经过长期的随访取得了较好的临床效果，究其原因可能与本中心对供体进行的严格评估、完善的器官功能维护体系、精密的受者术前评估与治疗及精细的手术方案有关。本研究也提示外科并发症是影响胰肾联合移植长期效果的主要因素，ED 术式可能会有更好的长期预后，感染、排斥反应和受者带功死亡也是移植物功能丧失的重要因素。本研究希望能够为胰肾联合移植的推广和应用提供有益经验。