泼尼松的合成工艺改进

刘风强，江 海，于旭超

（台州仙琚药业有限公司，浙江 台州 317016）

泼尼松（Prednisone，1）又称强的松、去氢可的松，化学名称为17α,21-二羟基孕甾-1,4-二烯-3,11,20-三酮，属于肾上腺皮质激素类药物，可有效抑制结缔组织的增生，具有抗炎、抗过敏等作用，并能抑制组胺或其它毒性物质的形成与释放[1-5]：

由于泼尼松市场前景广阔，其原料药的合成方法一直是研究热点。泼尼松的制备通常以甾体化合物为原料，采用生物-化学耦合技术制得。例如，以16,17-环氧黄体酮(2)为原料，经过11 位微生物发酵羟化、氧化、环氧开环、碘代、亲核取代、脱氢、水解等8步反应得到泼尼松(1)[6-7]：

上述路线已被广泛应用于泼尼松工业化生产，但该工艺步骤长，总收率及原子经济性较低。本研究以上述工艺为基础，采用11α,17α-二羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮(9)为原料，首先经碘代反应得到11α,17α-二羟基-21-碘代孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮(10)；10 再与醋酸钾发生亲核取代反应得到11α,17α-二羟基-21-乙酰氧基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮(11)；11 经Jones 试剂氧化得11α,17α-二羟基-21-乙酰氧基孕甾-1,4-二烯-3,11,20-二酮(8)，8最终经水解得到泼尼松(1)：

该研究优化了碘代及氧化工艺条件，提高了反应产率。

1 实验部分

1.1 实验仪器与试剂

核磁共振波谱仪，Bruker 400MHz型，氘代氯仿（CDCl3）为溶剂，四甲基硅烷（TMS）为内标；质谱仪，Thermo Finnigan型。

原料9，公司自产；碘、无水氯化钙、氧化钙、氯化铵、冰醋酸（AcOH）、醋酸钾（KOAc）、三氧化铬、浓硫酸、氢氧化钾、甲醇（CH3OH）、氯仿、丙酮（acetone）、异丙醇，分析纯。

1.2 化合物的合成

1.2.1 化合物10

向25 mL 圆底烧瓶中加入碘（0.96 g，3.78 mmol），无水氯化钙（0.22 g，1.98 mmol），4 mL甲醇，搅拌溶解，配成碘液备用。向50 mL三口烧瓶中加入化合物9（1.00 g，2.90 mmol），无水氯化钙（0.10 g，0.90 mmol），氧化钙（0.65 g，11.59 mmol），2 mL甲醇，10 mL氯仿，氮气置换，降温至0 ℃后开始滴加上述碘液，滴加完毕保温反应2 h 左右，后将氯化铵水溶液（1.43 g 氯化铵溶于10 mL 水）滴入三口烧瓶中，温度保持在-5～5 ℃。滴加完毕继续反应30 min，反应结束后将反应液减压浓缩，将剩余物转移至烧杯中，边搅拌边缓慢加入30 mL水，析出大量固体，过滤，水洗滤饼，干燥后得到粗品10，收率为80.1%。

1.2.2 化合物11

向50 mL 两口烧瓶中加入冰醋酸（2.48 g，41.30 mmol），20 mL 丙 酮，降 温 至0 ℃，N2置换，开始加入醋酸钾（2.60 g，26.49 mmol）。滴加完毕在0 ℃下搅拌15 min 后，投入化合物10 粗品（2.00 g，4.26 mmol），升温至50 ℃反应2.5 h。反应结束，减压浓缩后，将剩余物转移至烧杯中，边搅拌边加缓慢入50 mL冰水，析出大量固体，过滤，水洗滤饼，干燥后得到粗品11，收率为81.2%。

1.2.3 化合物8

向10 mL 圆底烧瓶中加入CrO3（0.58 g，5.80 mmol），5 mL 水，搅拌溶解，并在0 ℃下缓慢滴加浓硫酸（0.85 mL），配成Jones 试剂备用。在50 mL圆底烧瓶中加入20 mL丙酮，投入化合物11粗品（2.00 g，4.97 mmol）。降温至-5 ℃时开始滴加上述Jones 试剂，滴加过程控制温度-5～0 ℃。滴加完毕后，在-5 ℃下反应2.5 h。反应完毕后缓慢滴加5 ml 异丙醇淬灭反应，控制反应液温度在0 ℃。减压浓缩，将剩余物转移至烧杯中，边搅拌边加缓慢入30 mL冰水，析出大量固体，过滤，滤饼依次用5%稀盐酸、水洗，干燥后得到粗品8，收率为80.9%。

1.2.4 泼尼松(1)

在50 mL圆底烧瓶中加入9 mL甲醇、6 mL氯仿，再投入化合物8（0.8 g，2.00 mmol），搅拌至溶清，降温至-5 ℃。滴加氢氧化钾-甲醇溶液，其配制方法为氢氧化钾（0.14 g，2.5 mmol）溶于5 ml 甲醇中。滴毕后保温反应80 min，加入冰醋酸中和pH至6～7，减压浓缩，冷却结晶得泼尼松(1)粗品，泼尼松(1)粗品以甲醇、环己烷精制，得到泼尼松(1)纯品，呈白色结晶状，收率91.3%。熔点：201～203 ℃；1H NMR(400 MHz，DMSO)δ∶7.58 (d,J=10.2 Hz, 1H), 6.09 (dd,J=10.2, 1.9 Hz,1H), 6.00 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.68 (t,J=6.0 Hz,1H), 4.43 (dd,J=19.3, 6.6 Hz, 1H), 4.07 (dd,J=19.3,5.4 Hz, 1H), 2.87 (d,J=12.1 Hz, 1H), 2.61～2.45 (m,3H), 2.39～2.29 (m, 2H), 2.17 (d,J=11.3 Hz, 1H),2.04～1.91 (m, 3H), 1.79～1.70 (m, 1H), 1.61 (td,J=8.8, 4.3 Hz, 1H), 1.35 (s, 4H), 1.35 (s, 3H), 1.20 (dd,J=12.9, 3.3 Hz, 1H), 0.49 (s, 3H)；13C NMR (400 MHz, DMSO)δ∶211.5, 210.2, 185.1, 167.2, 155.1,127.0, 123.8, 87.4, 66.1, 58.8, 50.5, 49.8, 48.8, 41.9,35.6,33.6,33.2,31.6,22.9,18.8,15.5.

2 结果与讨论

2.1 碘代反应影响因素研究

化合物9经过碘代反应得到化合物10。底物9（5 mmol）在CaO（20 mmol）/I2体系作用下实现C-21 位碘代，考察了碘的用量、反应时间及温度对化合物10收率的影响，结果见表1。

表1 碘代反应影响因素研究aTable 1 Research on the influencing factors of the iodination

由表1 可以看出，控制碘的用量及反应时间，产物10 的收率随着反应温度的升高而逐渐增加，0 ℃时反应效果较好，收率达到77%；随后，固定碘用量及反应温度，考察反应时间对碘代反应的影响，适当的延长反应时间有利于原料的完全转化，当反应时间达到2 h 时，反应收率可达77%，此后进一步延长反应时间无法促进产物10 收率的提高；在得到较佳的反应时间及温度后，对碘的用量作了进一步研究，适当增加碘的用量可明显提高反应收率，当碘与化合物9 的摩尔比为1.3时，可使原料基本转化完全，反应收率可达82%。

2.2 亲核取代反应影响因素研究

化合物10 与醋酸盐亲核取代可以得到产物11。采用醋酸钾作为亲核试剂，并考察了醋酸钾用量、反应温度和溶剂对产物11 收率的影响（化合物10用量5 mmol，反应时间2.5 h），结果见表2。

表2 亲核取代反应影响因素研究Tab.2 Reasearch on the influencing factors of nucleophilic substitution reaction

由表2可以看出，当固定醋酸钾的用量及溶剂种类时，产物11 的收率随着反应温度的升高而逐渐增加，50 ℃时反应效果较好，收率达到85%；随后，对亲核试剂醋酸钾的用量作了进一步筛选，结果表明当醋酸钾与化合物10的摩尔比为6.0时，可使原料基本转化完全，收率可达85%。此外，当选用四氢呋喃或DMF 等溶剂时的效果均不如丙酮。

2.3 氧化反应影响因素研究

化合物11 经氧化可将C-11 位醇羟基转化为羰基，该步反应的关键在于氧化体系的筛选，通过对多种氧化体系的考察（原料11 用量5 mmol，氧化剂用量5 mmol，反应温度0 ℃，反应时间4 h），结果如表3所示。

表3 不同氧化体系对反应收率的影响aTable 3 Effects of different oxidation systems on the yield of reaction

由表3 可以看出，DMP、Jones 试剂以及2-碘酰基苯甲酸（IBX）/过硫酸氢钾（Oxone）氧化体系均适用，其中Jones 试剂表现出更好的氧化活性，以75%的收率得到目标产物8；而NaClO2、NaClO 和MnO2等氧化剂对该反应并不适用，无法得到目标产物。因此，Jones 试剂可作为该氧化反应的较优氧化剂。

选定Jones 试剂作为氧化剂后，考察了氧化剂用量及反应溶剂对化合物8收率的影响（化合物11用量5 mmol，温度0～10 ℃，反应时间4 h），结果如表4所示。

表4 氧化反应条件优化Table 4 Optimization of oxidation reaction

由表4 可以看出，随着Jones 试剂用量的增加，产物的收率逐步提高，当Jones试剂中CrO3与化合物11的摩尔比为1.2时，目标产物最高收率可达83%。继续增加Jones 试剂用量，无法进一步提高产物分离收率。对溶剂的考察结果表明，四氢呋喃及DMSO 的反应效果均较差，反应体系中有较多的原料剩余，丙酮是较优的反应溶剂。

3 结 论

综上所述，以11α,17α-二羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮作为起始原料，经碘代、亲核取代、氧化及水解制备泼尼松(1)，总收率达到47.2%。传统的方法是先经氧化后卤代再亲核取代，通过改变工艺顺序，将氧化反应移至最后一步，可有效避免C11位羰基对碘代反应的影响。此外，优化了碘代及氧化反应的反应条件，提高了反应产率。目前，笔者正在研究绿色清洁的氧化工艺，替代传统的碘代反应和金属铬试剂氧化。