基于FAERS 数据库对阿基仑赛ADE 信号的挖掘与分析

杨芝芳，李惠敏，李凤超，杨沙，寇楠，尹小娟，何亚楠，温慧敏

四川省骨科医院 药学部，四川 成都 610000

非霍奇金淋巴瘤是一类淋巴造血系统常见的恶性肿瘤，通过检索全球健康交换数据（https://ghdx.healthdata.org/）显示，1990—2019 年中国非霍奇金淋巴瘤发病率呈现逐年增加趋势，不同年份发病率的增幅不同，男性群体发病率始终高于女性群体，老年群体为非霍奇金淋巴瘤高危人群[1]，B 细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤最常见的亚型，占85%[2]。B 细胞淋巴瘤是一组分子遗传学变异显著和临床表现多样性的肿瘤[3-4]。

阿基仑赛注射液于2017 年10 月18 日获得美国食品药品管理局（FDA）批准上市，是第1 个治疗复发或难治性大B 细胞淋巴瘤成人患者（包括弥漫性大B 细胞淋巴瘤非特指型、原发纵膈大B 细胞淋巴瘤、高级别B 细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的弥漫性大B 细胞淋巴瘤）。阿基仑赛注射液是一种自体免疫细胞注射剂，由携带CD19CAR基因的逆转录病毒载体进行基因修饰的自体靶向人CD19 嵌合抗原受体T 细胞（CAR-T）制备。2021 年6 月，阿基仑赛注射液在中国上市，嵌合CAR-T 治疗进入了一个全新阶段，双靶点、基因编辑等新研究方向也在不断推进。该品种的上市为既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者提供了新的治疗选择[5]。阿基仑赛是我国首个批准上市的细胞治疗类产品，目前针对其不良反应缺乏相关报道，缺乏广泛系统性研究。美国FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库是全球最大的药物不良事件数据库，其涵盖了美国所有上市后药品和治疗性生物制品，数据量较大且来源广泛，囊括了美国以外的其他国家数据，适合发生率极低且不良事件报告较少的研究挖掘[6]。本研究通过FAERS 数据库，对阿基仑赛的不良反应事件进行挖掘，以期为该药临床应用的安全性提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

以“阿基仑赛”“axicabtagene ciloleucel”“yescarta”为关键词，检索FAERS 中2018 年1月—2023 年9 月共23 个季度的数据，包括患者性别、年龄、药物不良反应名称及报告类型等信息，并且进行了回顾性药物警戒研究。

1.2 数据处理

FAERS 数据库的上报机构为医疗机构、药品制造商及患者本人等，因此存在多个版本的重复病例以及部分非标准化数据，故在分析数据前，删除报告病例中重复数据。药物在不良事件报告中角色代码（role code）为“首要怀疑药品”，排除“次要怀疑药品””“伴随的”相关不良事件报告。

基于《国际医学用语词典》（MedDRA）药物不良反应术语集中的系统器官分类（SOC）和首选术语（PT）对纳入的阿基仑赛相关不良事件报告进行分类和描述，其中SOC 为不良事件的类别，PT 为不良事件的标准名称，将属于同名不良反应PT 进行合并，剔除重复数据和无关报告后，共得到以阿基仑赛为首要怀疑药物的不良事件。

1.3 信号挖掘

本研究采用报告比值法（ROR）与比例报告比值法（PRR）检测阿基仑赛风险信号，在比例平衡法四格表的基础上（表1），结合公式（表2）计算ROR、PRR 值和χ2[7]。

表1 比例平衡法四格表Table 1 Proportional balance method quadrangle

表2 ROR 法与PRR 法公式及阈值Table 2 Formulae and thresholds for ROR and PRR methods

ROR 法与PRR 法是使用该种药物个体报告不良事件的频率，ROR 与PRR 值越大，则表示信号越强，目标药物与目标不良时间的相关性就越大。

2 结果

2.1 药物不良事件报告的基本情况

共检索到9 346 例阿基仑赛相关不良事件，其中以阿基仑赛为主要怀疑对象共有2 352 例。性别构成上，男性患者较女性患者多；上报患者年龄中位数为70 岁；上报例数排名前5 名的国家依次是美国1 465 例（62.29%）、西班牙140 例（5.95%）、法国118 例（5.02%）、意大利113 例（4.80%）、中国103 例（4.38%）。2018—2023 年上报数量整体呈现增加趋势，见表3。

表3 阿基仑赛不良事件报告的基本情况Table 3 Basic information of adverse drug event of axicabtagene ciloleucel

2.2 信号监测结果

2.2.1 药物不良事件信号挖掘结果 以阿基伦赛为目标药物，从FAERS 数据库中共挖掘出331 个PT。通过整理重复PT，最终生成182 个PT，相关报告数共3 686 份。依据MedDRA 对该182 个信号的PT 进行分类，共涉及到19 个SOC，按照PT 报告数排名，前5 名的为依次是各类神经系统疾病、各类检查、血液及淋巴系统疾病、全身疾病及给药部位各种反应与社会环境，其PT 报告数占总报告数的69.02%，见表4。

表4 阿基仑赛不良事件PT 的器官分类结果Table 4 Organ classification results of the adverse event PT of axicabtagene ciloleucel

2.2.2 不良事件风险信号 182 个不良事件信号按报告数和信号强度（以ROR 的95%CI 下限）分别进行排序，筛选出排列前30 位的PT，发生频次较高的PT 主要包括神经毒性、热病、疾病进展、中性粒细胞减少、全血细胞减少等，见表5。

表5 阿基仑赛不良事件报告数排序（按报告数前30 位）Table 5 Sequencing of adverse event reports of axicabtagene ciloleucel (top 30 by number of reports)

182 个不良事件信号按信号强度（以ROR 的95% CI 下限）分别进行排序，筛选出排列前30 位的PT，信号强度较高的PT 主要包括T 细胞相关脑病综合征、淋巴细胞采用疗法、细胞因子增加、恶性泌尿生殖系统肿瘤、原发性纵膈大B 细胞淋巴瘤等，见表6。

表6 阿基仑赛不良事件报告数排序（按ROR 的95%CI 下限前30 位）Table 6 Sequencing of signal intensity of adverse events to axicabtagene ciloleucel (top 30 in range lower limit order of ROR 95% CI)

2.3 新发现可疑不良事件

本研究将筛选出的182 个阳性信号与阿基仑赛说明书进行对比，共筛选出20 例新的不良事件，如低镁血症、固定综合征、移植综合征等，见表7。

3 讨论

3.1 不良事件发生的基本情况分析

我国药物警戒工作开展起步时间相对较晚，2016 年国家药品不良反应监测中心开发并且建立了中国医院药物警戒系统，开展药品上市后安全监测工作。鉴于该系统尚未公开，无法查阅到全国范围内上报的相关药物信息。

本次研究挖掘到的关于阿基仑赛不良事件中，男性患者比例略微高于女性患者，目前针对于阿基仑赛的不良反应的发生是否有性别特异性还未见具体的相关研究，考虑更多的应该是疾病男女发生的概率，提示了男性患者在使用阿基仑赛时，应密切关注药物不良反应，必要时应进行药物不良反应监测。在报告的年龄分布中，主要集中在60～80 岁，未成年人的占比仅有0.38%，主要原因考虑与该疾病在不同年龄段的发生率有关。此外，在上报国家中，以美国占比最大，达到了62.29%，中国位居第5 位，仅占4.38%，除了上市地域方面的区别，是否与软件开发商所在国家、各国上市时间、各国人民对药品不良反应的认识及重视程度等有关。2018—2023 年上报数量整体呈现增加趋势，其中2019 年较2020 年、2021 年多，可能是与该年使用量有关，2023 年由于只提取到第3 季度的数据，所以数据相对不全。

3.2 不良事件信号分析

3.2.1 说明书有记录的不良事件信号 根据阿基仑赛说明书中所记载的不良事件与本次所挖掘到的信号所匹配，发现大多数不良事件在本次研究中被包含，查阅相关文献，与文献报道的常见不良反应具有一致性。如全身性疾病、各类检查、血液及淋巴等。

3.2.2 新的/可疑的不良事件 本研究还发现了一系列阿基仑赛说明书中未记载新的不良反应事件，如代谢及营养类疾病（低镁血症）、各类检查（炎症标记物增加）等，本研究中说明书未提及的大部分不良事件信号强度不高，可能由于临床使用经验有

限，部分不良事件尚待挖掘，这也提示临床药师在药物使用中加强用药教育，在治疗过程中，需要警惕上述说明书中未提及到的风险信号。

3.2.3 阿基仑赛与神经毒性 本研究结果表明，阿基仑赛报告数最多的为神经毒性。ZUMA-1 研究中，87%的患者发生神经系统毒性，31%的患者发生3级或以上（严重或危及生命）不良反应。93%的神经系统毒性发生在输注阿基仑赛后的7 d 内，发生的中位时间为5 d。神经系统毒性持续的中位时间为17 d。除4 例患者死亡时仍存在神经系统不良反应外，大多数患者的神经系统不良反应已痊愈[8]。

3.2.4 阿基仑赛与CAR-T 细胞相关性脑病综合征 本研究结果表明，与阿基仑赛信号强度最强的为脑病综合征。阿基仑赛是一种导入了抗CD19CAR基因的T 细胞药物，能够长期表达抗CD19CAR分子，它将抗体的亲和力与T 细胞的杀伤力结合在一起，靶向作用于表达CD19 的B 细胞。CAR-T 细胞相关性脑病综合征是CAR-T 细胞治疗后出现的一种神经系统功能失调及相关病理性变化。本研究结果进一步提示阿基仑赛与CAR-T 细胞相关性脑病综合征具有统计学上的关联性，使用中应警惕该不良事件。

综上所述，阿基仑赛作为难治/复发性B 细胞淋巴瘤成人患者的二线或二线以上的治疗药物，本研究通过FAERS 数据库分析其上市后的安全性情况，发现阿基仑赛发生最频繁的不良事件主要为神经毒性、热病及中性粒细胞减少等，与CAR-T 细胞相关性脑病综合征与神经毒性关联性强，与说明书基本一致，验证了本研究的可靠性。本研究有助于提高我国临床医师及药师对阿基仑赛药物相关风险信号的认识，及时采取防治措施，保障患者用药安全。建议采取预防措施，加强药学监护，且有必要进行持续的药物警戒监测。因此研究阿基仑赛安全性对其日后的临床应用具有极大的参考价值，为其以后的临床使用奠定基础。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突