非糜烂性胃食管反流病与食管胃结合部黏膜病变的相关性研究及其危险因素分析

龙晓田, 张 萌, 花海洋, 李建辉, 郝 欣

(1.承德医学院, 河北 承德 067000 2.河北省承德市中心医院消化内科, 河北 承德 067000)

胃食管反流病(gastro-esophageal reflux disease,GERD)是指胃十二指肠内容物逆行蠕动通过食管胃结合部(esophagogastric junction,EGJ)进入食管及以上引起的症状和(或)远端食管的损伤[1]。基于内镜下表现的不同,可分为反流性食管炎(reflux esophagitis,RE)和非糜烂性胃食管反流病(nonerosive reflux disease,NERD),其中内镜下存在食管远端黏膜破损、糜烂的诊断为RE,而NERD常根据患者反酸相关的主诉进行评估诊断,尚无有力的内镜下诊断证据。但是NERD患者内镜下食管胃结合部微小病变可能与反流相关,目前已证实NERD确实存在食管远端(齿状线上)细微结构的改变[2],我们认为持续的酸反流也会导致齿状线下胃近端黏膜对刺激作出增生反应,形成黏膜隆起的外观。本文通过收集NERD患者的一般资料及胃镜资料,分析NERD的相关因素,着重分析NERD与食管胃结合部(齿状线以下)黏膜隆起性病变的相关性,目的在于为NERD患者提供内镜下支持性诊断证据。目前食管胃结合部尚无明确定义,根据Siewert分型将其界定在齿状线上 1 cm 至齿状线下2 cm之间[3]。

1 资料与方法

1.1一般资料:本研究收入2022年1月至2022年12月在承德市中心医院行胃镜检查的患者,NERD组共纳入192例,对照组纳入204例。所有患者检查前均填写一般特征调查问卷及签署相关知情同意书。NERD组纳入标椎:①因胃食管反流相关症状持续4个月及以上就诊于我院且GERD Q量表评分≥8分者;②年龄18～80岁;③自愿接受一般特征问卷调查、胃镜检查,患者或家属签署知情同意书;排除标准:①妊娠期或哺乳期女性;②经胃镜检查食管下段可见黏膜破损、糜烂的患者;③有消化道急性炎症、食管胃底静脉曲张、胃食管肿瘤等,或既往有胃食管手术的患者;④休克、意识障碍者,严重的神经系统疾病患者,精神失常不能合作者;⑤严重的心脏病如重度心力衰竭、恶性心律失常等,严重的呼吸道病变,如慢性阻塞性肺疾病急性发作期、未得到控制的哮喘等。同期无胃食管反流相关症状于我院行胃镜检查且GERD Q量表评分<8分者纳入对照组,年龄18～80岁之间,其排除标准同NERD组。

1.2方 法

1.2.1检查前准备:所有患者检查前均填写一般特征问卷,主要包括:性别、年龄、身高、体重、饮食习惯、吸烟、饮酒、非甾体抗炎药(NSAIDs)应用情况;同时记录患者有无幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori,HP)感染(经13C呼气试验或者病理抗酸染色确诊)。饮食习惯:是否有不规律饮食、进餐过快过饱、进食辛辣、进食油腻、进食宵夜等不良饮食习惯。所有患者胃镜检查前均禁食12h以上、禁水4h以上,胃肠动力差者可适当延长禁食水时间以防操作过程中误吸。所有患者检查前15-30min口服祛粘液剂链霉蛋白酶颗粒50mL及咽部麻醉剂利多卡因胶浆10mL。

1.2.2检查步骤:所有胃镜检查均由已独立完成5000例以上胃镜检查的医师完成。患者均采取左侧卧位,检查过程中仔细观察食管胃结合部有无黏膜隆起性病变并记录,同时记录患者内镜下胃食管阀瓣(gastroesophageal flap valve,GEFV)分级及其他伴发疾病,主要包括食管胃黏膜异位、萎缩性胃炎、胃底腺息肉、胆汁反流、消化性溃疡。

2 结 果

2.1两组患者一般特征对比:两组患者的性别、年龄、BMI、不良饮食习惯、饮酒、服用NSAIDs、HP感染比较差异有统计学意义(P<0.05);两组患者在吸烟方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组患者一般特征对比

2.2两组患者内镜下因素对比:两组患者在胃食管阀瓣分级、食管胃结合部黏膜隆起性病变、胆汁反流之间比较差异有统计学意义(P<0.05)。在食管胃黏膜异位、萎缩性胃炎、胃底腺息肉、消化性溃疡之间比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 两组患者内镜下因素对比n(%)

2.3NERD影响因素的二元Logistic回归分析:以NERD为因变量(否=0,是=1),以性别(男性=0,女性=1)、年龄、BMI、饮酒(是=1,否=0)、不良饮食习惯(有=1,无=0)、服用NSAIDs(有=1,无=0)、HP感染(有=1,无=0)、胃食管阀瓣分级(Ⅰ+Ⅱ=0,Ⅲ+Ⅳ=1)、食管胃结合部黏膜隆起性病变(有=1,无=0)及胆汁反流(有=1,无=0)等为自变量进行二元Logistic回归分析,结果显示:女性(OR=2.844,95%CI:1.707～4.738)、BMI(OR=1.660,95%CI:1.395-1.976)、不良饮食习惯(OR=2.082,95%CI:1.107～3.915)、饮酒(OR=5.689,95%CI:3.061～10.575)、服用NSAIDs(OR=3.422,95%CI:1.693-6.914)、胃食管阀瓣松弛(Ⅲ+Ⅳ级)(OR=3.870,95%CI:1.182～12.644)、食管胃结合部黏膜隆起性病变(OR=5.144,95%CI:2.870～9.217)、胆汁反流(OR=3.839,95%CI:1.290～11.429)及HP感染(OR=0.554,95%CI=0.324～0.947)与NERD的关联有统计学意义。HP感染为保护性因素,女性、高BMI、饮酒、服用NSAIDs、不良饮食习惯、胃食管阀瓣分级高(Ⅲ+Ⅳ级)、胆汁反流及食管胃结合部黏膜隆起性病变为危险因素,其中,饮酒及食管胃结合部黏膜隆起性病变与NERD相关性最强。详见表3。

表3 NERD影响因素的Logistic回归分析

2.4食管胃结合部黏膜隆起性病变诊断NERD的灵敏度及特异度:以GERD Q量表评分为金标准,≥8分为NERD,<8分为非NERD,根据GERD Q量表评分绘制四格表,计算食管胃结合部黏膜隆起性病变判断患者为NERD的灵敏度为45.83%,特异度为86.27%。见表4。

表4 食管胃结合部黏膜隆起性病变诊断NERD的灵敏度及特异度

2.5食管胃结合部黏膜隆起性病变的典型图片及正常食管胃结合部图片,见图1。

图1 食管胃结合部黏膜隆起性病变的典型图片及正常食管胃结合部图片

3 讨 论

NERD是一种慢性疾病,其病理生理是多因素的,不同的机制可导致酸反流症状的发生,主要包括抗反流屏障受损、食管清除作用异常和食管黏膜完整性的破坏,其他还包括唾液分泌减少、胃排空障碍和内脏高敏感等[4]。NERD有着较高的患病率,但暂无内镜下诊断证据。食管胃结合部与食管远端相延续,持续的酸反流首先会刺激齿状线附近柱状上皮,严重者会刺激齿状线上鳞状上皮导致RE出现,因此我们推断齿状线下柱状上皮改变尤其增生性改变也可能是酸反流的内镜下表现之一。其可能为NERD提供内镜下诊断依据,为此本文就食管胃结合部黏膜隆起性病变与NERD的相关性展开研究,同时,采集患者的一般特征和内镜资料,对比分析NERD的危险因素。

通过统计分析发现,在一般特征中,女性、饮酒、服用NSAIDs与NERD有较高的相关性,可能与女性相对男性情绪更加敏感、来自生活及工作的压力比较大相关,另外雌激素对食管黏膜有保护作用,由于老年女性体内雌激素水平明显下降,对食管的保护作用减弱,容易发生反流[5]。Tuerxun等[6]的研究结果显示饮酒可以促进酸反流的发生,这与我们的研究结果一致,一方面长期饮酒可导致食管下括约肌(lower esophageal sphincter, LES)的张力下降,食管的蠕动减慢,促进反流;另一方面酒精是引起食管过敏的原因之一,酒精作为高渗性食物,可能使食管上皮细胞之间的紧密连接变得疏松,反流时胃酸更容易侵入上皮细胞之间,刺激食管壁中的感觉神经末梢出现反流的不适症状[7]。而长期服用NSAIDs也是NERD的危险因素之一,在日本的一项大数据病例对照研究中已证实NSAIDs对上消化道黏膜的损害作用[8],NSAIDs可以阻断前列腺素的生成,而前列腺素不仅可以减少胃酸的分泌,还可以在黏膜受损后通过增加粘液层厚度及改善黏膜血流来提高细胞修复能力。在内镜下因素中,我们研究得出胃食管阀瓣分级及胆汁反流是NERD的危险因素,且相关性较大。GEFV是位于食管胃结合部的肌性黏膜皱襞,呈阀瓣样,具有抵御酸反流作用[9],与酸对黏膜的损伤程度呈正相关。GEFV分级越高,提示GEFV越松弛,抗反流屏障破坏、食管对酸的清除能力下降,增加病理性酸反流的概率,与Guo[10]等的研究结果一致,他们认为GEFV分级可作为诊断GERD的内镜下支持性证据。而胆汁反流与食管黏膜损伤程度也呈正相关,食管内PH值呈酸性环境,生理浓度的胆汁酸即可影响食管内PH值,表现为食管黏膜屏障的破坏,而且大多数胆汁反流事件发生在胃酸反流的环境下,酸性环境可加重胆汁酸对食管黏膜的破坏,两者具有协同作用[11]。同时在本研究的Logistic回归中,我们发现HP感染是NERD的保护性因素,与多数学者观点相同,但是关于它的机制尚无统一的说法,认为可能的机制包括:HP感染不仅可导致胃体黏膜的损伤,使腺体萎缩和壁细胞泌酸减少;还可刺激胃底和贲门的迷走神经感受器,增加血清胃泌素分泌,增强LES压力,减少反流[12]。

本研究结果显示,食管胃结合部黏膜隆起性病变与NERD有着显著的相关性(OR=5.144,95%CI:2.870～9.217),提示食管胃结合部黏膜隆起性病变可以作为NERD的一项内镜下支持性诊断证据。目前,关于两者关系的研究较少,国内一项关于胃食管结合部息肉与胃食管反流相关性的研究结果显示两者显著相关,并且部分患者的息肉在行规范抑酸治疗后息肉可自行消退[13],与我们的研究结果相似,均提示食管胃结合部黏膜隆起性病变与酸反流有着显著的相关性。我们认为这是由于食管胃结合部黏膜长期受到胃酸的慢性炎症刺激,黏膜对胃酸持续刺激及损伤作出适应性再生改变,从而导致局部腺体增生,逐渐形成隆起性外观。而当GDRD Q量表评分临界值界定于8时,食管胃结合部黏膜隆起性病变用于判定NRED灵敏度为45.83%,特异度为86.27%,一定程度上支持我们将食管胃结合部黏膜隆起性病变作为NERD的诊断依据,但考虑食管胃结合部黏膜隆起性病变的出现是需要长期反流刺激形成,需对同一患者长期监测方能得到验证,本研究患者酸反流刺激时间及严重程度不一致,可能出现一定程度偏倚,我们后续需要进一步的大样本、多中心数据研究,以验证此结论。

综上所述,食管胃结合部黏膜隆起性病变与NERD显著相关,在临床上,可将内镜下食管胃结合部黏膜隆起性病变作为NERD的一项支持性诊断证据,提高诊断的可靠性。女性、高BMI、饮酒、服用NSAIDs、不良饮食习惯、胃食管阀瓣松弛(Ⅲ+Ⅳ级)、胆汁反流等是影响NERD的独立危险因素,HP感染是NERD的保护性因素,在临床工作中,需要高度重视危险人群,积极进行一级预防,使患者最大获益。