小剂量分次放疗增敏化疗在转移性结直肠癌治疗中的临床研究

熊春,黄丹,马智

(广西科技大学第一附属医院肿瘤科,广西 柳州 545002)

结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是常见的实体肿瘤,近年来该病的发病率逐渐升高,其转移风险较高,诊断时约有25%患者已发生转移,最终发生转移的患者约占50%[1]。绝大多数转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)患者不能治愈,化疗与靶向治疗是中晚期mCRC不可手术患者的首选治疗手段[2]。贝伐珠单抗为人源化单克隆抗体,能够作用于血管内皮生成因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)受体,能够减少新生血管形成、发挥更强的抗肿瘤活性,从而延长患者生存期[3]。虽然靶向药物治疗能改善患者预后,但其疗效有限,而目前化疗药物以FOLFOX4/FOLFIRI方案为主,但其受肿瘤细胞的原发性和获得性耐药、毒副作用等因素影响,临床效果始终不如人意,因此探寻新的治疗策略来提高化疗药物的敏感性十分重要[4]。小剂量放疗是指放疗时其单次照射剂量低于100 cGy,人体的肿瘤细胞对小剂量射线(<1 Gy)表现出敏感性,采用小剂量分次放疗结合化疗的方式能够增强对肿瘤细胞的杀伤效果,在非小细胞肺癌、子宫内膜癌、胶质瘤的治疗中有一定应用[5]。而目前国内关于小剂量分次放疗增敏化疗在mCRC中应用较少。基于此,本研究拟探究小剂量分次放疗增敏化疗联合贝伐珠单抗+化疗治疗mCRC的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年5月至2021年4月广西科技大学第一附属医院收治的72例mCRC患者作为研究对象,根据治疗方式不同分为观察组(n=37)和对照组(n=35)。纳入标准：(1)符合CRC[6]诊断标准,并经影像学及病理学确定为mCRC,既往接受过≥2个周期FOLFOX方案化疗,且证实无效;(2)对本研究药物不存在过敏;(3)美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分0～2分;(4)患者临床资料齐全。排除标准：(1)多发性脑转移者;(2)精神病史者;(3)合并心、肝部位严重障碍者;(4)合并活动性消化道出血者;(5)伴有凝血功能障碍者;(6)依从性较差者。

1.2 方法

对照组贝伐珠单抗+化疗二线治疗：第1天静脉滴注180 mg/m2伊立替康(江苏恒瑞医药),持续2 h;同时第1、2天静脉滴注400 mg/m2亚叶酸钙 [正安医药(四川)有限公司]、静脉推注400 mg/m25-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU,海南卓泰制药有限公司),每次持续2 h;另第1、2天5-FU 600 mg/m2标准微泵静脉滴注持续22 h,;每2周重复,每4周为1个周期。贝伐珠单抗(瑞士罗氏制药公司)治疗,5 mg/kg+500 mL生理盐水静脉滴注,每2周用药1次。共治疗4个周期。

观察组在对照组的基础上联合小剂量分次放疗增敏化疗：在化疗给药的当天起的第1、2天,采用6MV-X线,50 cGy/f,2次/d,每次间隔6 h以上,第一次放疗为伊立替康化疗后2 h内完成。靶区根据增强电子计算机断层扫描(CT)定位确定,并根据不同部位外放病变范围1 cm,采用适形调强放疗。共治疗4个周期。

1.3 观察指标

(1)两组患者临床疗效比较：治疗4个周期后,按实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumours,RECIST)评估疗效[7]：完全缓解(complete response,CR)：病灶已全部消失;部分缓解(partial response,PR)：基线病灶半径之和缩小≥30%,但病灶未全部消失;稳定(stable disease,SD)：介于PR与PD之间;进展(progressive disease,PD)：基线病灶半径之和增加≥20%,或出现新病灶;总有效率(objective response rate,ORR)=(CR例数+PR例数)/总例数×100%。(2)比较两组血清里肿瘤标志物水平：清晨抽取所有受试者治疗前及治疗4个周期后的静脉血3 mL,离心取上清液,利用电化学发光法癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、糖类抗原199(carbohydrate antigen199,CA199)水平检测。(3)两组患者免疫功能比较：治疗前及治疗4个周期后,清晨抽取所有受试者的静脉血3 mL,离心取上清液并采用乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝。在流式管中加入CD3+、CD4+、CD8+标记单克隆单体,再加入血清、溶血素避光放置20 min后,CD3+、CD4+、CD8+水平采用流式细胞仪(美国BD公司)进行检测。(4)两组患者不良反应发生情况比较：记录两组出现不良反应的例数及级别(参照WHO分级标准：0～Ⅳ级)。(5)两组患者生存情况比较：治疗后,每3个月采用门诊方式进行随访,记录患者总生存期(overall survival,OS)、无进展生存期(progression-free survival,PFS),随访时间截止至2023年4月,共随访两年以上。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

观察组与对照组一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者临床疗效比较

对照组治疗后总有效率(20.00%),低于观察组的43.24%(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较[n(%)]

2.3 两组患者血清肿瘤标志物水平比较

两组治疗后的CEA、CA199水平均低于治疗前(P<0.05),且观察组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者的血清肿瘤标志物水平比较

2.4 两组患者免疫功能比较

治疗后,两组CD3+、CD4+水平升高,且观察组高于对照组;CD8+水平降低,且观察组低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者免疫功能比较

2.5 两组患者不良反应发生情况比较

两组不良反应情况无统计学差异(P>0.05)。见表5。

表5 两组患者的不良反应情况比较 [n(%)]

2.6 两组患者的生存情况比较

随访两年,观察组两年OS、PFS均高于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 两组患者的生存情况比较 [n(%)]

3 讨论

CRC是全球第三常见的恶性肿瘤,易出现转移,mCRC的5年总生存率<30%[4,8]。mCRC通常采用化疗及分子靶向治疗,贝伐珠单抗能够有效抑制肿瘤细胞生长,在mCRC治疗中发挥较强抗肿瘤活性[9]。贝伐珠单抗联合FOLFOX4/FOLFIRI等治疗方式能够为临床治疗带来新的方向,延长患者的总生存期,但其CR率仍无法令人满意[10]。因此仍需寻找科学而合理的方式来进一步提高化疗药物的敏感性。研究[11]表明,小剂量放疗联合化疗能够发挥协同作用,增加化疗的生物学功效,这种协同作用已在卡铂、顺铂、吉西他滨等药物的体外研究中证实。

本研究中,治疗后观察组的总有效率高于对照组,且观察组治疗后的CEA、CA199水平均低于对照组,提示小剂量分次放疗增敏化疗联合贝伐珠单抗+化疗二线治疗mCRC具有更好的疗效,可显著改善其血清肿瘤指标水平。这可能是由于大量新生血管形成会促进肿瘤进展,而VEGF能促进血管生长、增强血管内皮通透性,影响肿瘤细胞的增殖[12]。而贝伐珠单抗通过将VEGF活化过程阻断,进而阻碍肿瘤新生血管的生成,切断肿瘤给养;并且还可以使肿瘤血管恢复至正常形态,使肿瘤内压力降低,有助于增强其他化疗药物浓度,使各药物发挥更好的抑制肿瘤增殖效果[13-14]。人肿瘤细胞对低剂量射线敏感,采用小剂量分次放疗能够消除未能进行早期G2期阻滞的细胞亚群,从而达到增强对局部肿瘤的杀伤效果,而贝伐珠单抗亦能通过增加肿瘤乏氧细胞的血供及氧合来增强放疗的敏感性[15]。肿瘤细胞在发生、发展过程中,可破坏正常淋巴细胞,影响机体免疫能力。CD3+可反映整个机体免疫功能,CD4+则为免疫反应被调控的枢纽细胞,而CD8+则能通过细胞介导的毒性作用对靶细胞产生影响[16]。本研究中,两组治疗后CD3+、CD4+水平均高于治疗前,且观察组高于对照组,而两组的CD8+水平均低于治疗前,且观察组低于对照组,提示联合治疗后对mCRC患者免疫功能显著效果更明显。究其原因可能为：小剂量分次放疗与贝伐珠单抗、化疗药物相互影响,克服各自的局限性,从而增强疗效,抑制癌组织生长,改善人体免疫能力。

本研究治疗期间,两组均出现白细胞下降、血小板减少、胃肠道反应等不良反应,这与Morganti等[17]研究具有一致性。而两组间的各项不良反应发生率无显著差异,说明小剂量分次放疗增敏化疗联合贝伐珠单抗+化疗二线治疗并不会增加不良反应发生率,具有一定的安全性。与传统分级放疗治疗相比,小剂量多次放疗具有降低毒性的潜在优势,这可能与其提供较低剂量相关[18]。本研究还发现,随访两年,观察组两年OS、PFS均高于对照组,小剂量分次放疗增敏化疗联合贝伐珠单抗+化疗二线治疗能有效延长mCRC患者生存期。

综上,小剂量分次放疗增敏化疗联合贝伐珠单抗+化疗二线治疗mCRC具有较好的临床疗效,可改善血清肿瘤标志物水平,提高免疫力,延长患者生存期,且安全性较高。