经皮微波消融治疗肝细胞癌的疗效及影响因素分析

杨朝凤,刘鑫,李小英,郭黎,李杨,2

(1.川北医学院附属医院,四川 南充 637000; 2.岳池县人民医院,四川 广安 638300)

在中国,原发性肝癌是第四位常见恶性肿瘤及第二位肿瘤致死病因[1]。原发性肝癌主要为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。对于肝脏储备功能不足而不能进行手术切除或肝脏移植的HCC患者,效率高、手术时间短、安全性高的消融治疗成为常用的治疗方法[2]。目前,肝细胞癌的消融治疗以微波消融(microwave ablation,MWA)为主,其具有消融速度更快、时间更短、面积更大、受“热沉效应”影响更小及可以同时使用多根消融针治疗多个肿瘤的优点。当前HCC MWA术后影响疗效的主要问题是复发。由于每个患者的基本情况、肝脏储备功能、肿瘤特征等多个因素的相互作用,不同HCC患者经消融治疗后的复发率和生存率存在差异。本研究旨在探讨HCC患者经皮MWA术后的疗效及其影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月至2021年6月川北医学院附属医院收治的139例(163个病灶)行US、CT引导下经皮MWA治疗的肝细胞癌患者为研究对象。本研究经院伦理委员会审核批准,患者及其家属知情同意。纳入标准：(1)具有病理诊断或符合我国肝癌临床诊断标准的HCC癌患者[1];(2)单个肿瘤直径≤5 cm;或2～3个肿瘤、最大直径≤3 cm;(3)消融术前未进行其他治疗,如肝动脉化疗栓塞术、手术切除等;(4)肝功能Child-Pugh A级或B级;(5)无肝外转移或大血管侵犯;(6)凝血酶原活动度>40%,血小板计数(PLT)>50×109/ L。排除标准：(1)术后随访时间少于2个月;(2)合并其他严重疾病,如患有其他恶性肿瘤、肾脏衰竭等。

Philips 16层螺旋CT扫描仪(MX 16);中国迈瑞公司Resona 7超声诊断仪,探头选择SCU-1U或L14-5WU,频率3～14 MHz,机械指数0.08～0.12;KY-2000型微波治疗仪(南京康有医疗科技有限公司),频率2 450 MHz,输出功率10～100 W(连续可调);18G穿刺针。

1.2 方法

1.2.1 CT/US引导下经皮MWA治疗 (1)所有患者在消融术前1周内均进行增强CT或MRI检查,同时结合超声检查,所有患者均经过多学科团队讨论后选择MWA治疗,由两名有5年以上丰富经验的介入医师根据肿瘤特征及患者身体状况,为其选择合适的影像引导方式完成手术。术前患者完善血常规、凝血功能、肝肾功能、心电图等相关检查。局部麻醉前4 h禁食、水。术前详细告知患者及家属手术过程及风险,签署手术知情同意书。(2)CT/US引导下经皮MWA：患者采取仰卧位或俯卧位或左侧卧位,于术前常规行二维超声或超声造影或CT扫描(层厚3～5 mm,层间距3～5 mm)定位后,选择合适的穿刺路径,常规穿刺点消毒、铺洞巾、1% 利多卡因局部麻醉。术前对患者进行呼吸训练,于平静闭气时将消融针逐步分次进针到达病灶,确定针尖位于病变内,启动冷循环系统,对于直径<2 cm肿瘤采用单点消融,≥2 cm肿瘤采用多点消融,非特殊部位肿瘤消融功率为50～60 W,每点消融5～6 min,特殊部位肿瘤消融功率为40 W,每点消融8～10 min,直至消融范围完全覆盖病灶。退针时,为避免发生肿瘤种植和出血,以40 W消融功率行针道消融。术毕进行增强检查消融范围是否超过病灶边缘5～10 mm,若消融不彻底,则立即进行再次消融,了解是否存在手术相关并发症,以便及时对症处理。

1.2.2 特殊部位肿瘤定义 病灶边缘至膈肌、肝脏包膜、大血管(直径≥3 mm)、其他器官(如心脏、胃、结肠、胆囊、肾脏、肾上腺等)的最短直线距离≤5 mm及位于肝尾状叶的肿瘤[3-4]。

1.2.3 随访 所有患者于术后1周内、术后1、3、6个月及之后每6～12个月动态进行增强CT或MRI检查。随访截止时间为2021年12月31日。

1.3 观察指标

(1)一般资料：患者性别、年龄等;(2)临床疗效[5]：完全消融：术后1个月消融灶完全覆盖肿瘤,增强未见异常强化;部分消融：术后1个月内增强检查显示,消融灶可见动脉期明显强化,门静脉期强化程度迅速下降的异常强化。局部肿瘤进展：已证实完全消融的原发病灶在消融灶边缘出现的异常强化。肝内远处复发：肝内远离消融灶出现的新生肝癌。无复发生存期：从第一次消融治疗到肿瘤复发、死亡或最终随访的时间。总体生存期：从第一次消融治疗到死亡或最终随访的时间;(3)经皮MWA治疗后HCC局部肿瘤进展、肝内远处复发、无复发生存及总体生存情况;(4)影响经皮MWA治疗HCC局部肿瘤进展、肝内远处复发及总体生存的因素;(5)并发症发生情况：包括疼痛、发热、恶心呕吐、腹水、胸水等的发生情况。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 患者一般资料

139例HCC患者(163个病灶)平均随访时间为(31.8±1.5)个月。随访结果发现,大多数患者有乙肝和肝硬化的病史,合并HBV感染的患者抗病毒治疗贯穿治疗全过程;位于特殊部位肿瘤约占72.4%,其中包膜下38个,邻近大血管31个,膈下25个,胆囊8个,胃5个,肾脏4个,尾状叶3个,心脏2个,结肠2个。见表1。

表1 患者一般资料

2.2 临床疗效

MWA成功治疗了163个病灶,手术成功率为100%,术后完全消融率为100%。

2.3 经皮MWA治疗HCC局部肿瘤进展情况

163个病灶中有36个病灶出现局部肿瘤进展,局部肿瘤进展率为22.1%。经皮MWA治疗后1年、2年、3年局部肿瘤进展率为10.2%、21.8%、31.2%;平均局部肿瘤进展时间为(15.4±10.0)个月。其中27.8%(10/36)的病灶再次进行经皮MWA治疗,11.1%(4/36)的病灶经手术切除,8.3%(3/36)的病灶进行TACE治疗,2.8%(1/36)的病灶进行经皮冷冻消融治疗,2.8%(1/36)的病灶进行125I粒子植入治疗。见图1。

2.4 经皮MWA治疗HCC肝内远处复发情况

139例HCC患者中有60例患者出现肝内远处复发,肝内远处复发率为43.2%。经皮MWA治疗后1、2、3年肝内远处复发率分别为28.2%、39.0%、51.9%;中位肝内远处复发时间为34.0个月。其中36.7%(22/60)的患者接受经皮MWA治疗,6.7%(4/60)的患者接受TACE治疗,5.0%(3/60)的患者接受手术切除,3.3%(2/60)的患者接受经皮冷冻消融治疗。

2.5 经皮MWA治疗HCC无复发生存情况

139例HCC患者中有 60例患者达到无复发生存,无复发生存率为43.2%。经皮MWA治疗后1、2、3年无复发生存率分别为65.9%、48.3%、29.7%;中位无复发生存时间为24.0个月。

2.6 经皮MWA治疗HCC总体生存情况

139例HCC患者在随访过程中,死亡35例,死亡率为25.2%,均为肿瘤复发和转移所致。经皮MWA治疗后1年、2年、3年总体生存率为96.3%、80.4%、67.6%;中位生存时间为58.0个月。

2.7 影响经皮MWA治疗HCC局部肿瘤进展、肝内远处复发及总体生存的因素

多因素COX回归分析显示,肿瘤最大直径[HR=1.358,95%CI(1.016～1.814),P=0.039]是影响经皮MWA治疗HCC局部肿瘤进展的独立因素(P<0.05);AFP≥400 μg/L[HR=2.236,95%CI(1.253～3.988)P=0.006]、肿瘤最大直径>3 cm[HR=2.076,95%CI(1.111～3.880),P=0.022]以及多发肿瘤(HR=1.999,95%CI(1.047～3.816),0.036]是影响经皮MWA治疗肝内远处复发的独立因素(P<0.05);Child-Pugh B级、肿瘤最大直径>3 cm和多发肿瘤是影响经皮MWA治疗HCC总体生存的独立因素(P<0.05)。见表2。

表2 影响经皮MWA治疗HCC总体生存的因素

2.8 术后并发症发生情况

术后轻微并发症包括疼痛55例,发热30例,恶心呕吐5例,少量腹水5例,少量胸水2例;严重并发症8例,其中出血4例,液气胸2例,肝脓肿2例。所有患者均未出现因治疗导致的死亡。

3 讨论

本研究139例HCC患者的163个病灶在US或CT引导下经皮MWA治疗HCC的完全消融率为100%,仅5.8%的患者在术后出现严重并发症,包括出血、肝脓肿及液气胸,没有发生与治疗相关的死亡。与既往研究[6]报道相似。因此,经皮MWA是治疗肝细胞癌的一种安全有效的方法。

经皮MWA治疗HCC术后局部肿瘤进展率可达10～30%[7-8]。本研究中,局部肿瘤进展率为22.1%,且术后1年、2年、3年局部肿瘤进展率为10.2%、21.8%、31.2%,与Dong等[9]的研究结果一致。当前肿瘤最大直径>3 cm已被认为是消融治疗后局部肿瘤进展较强的影响因素[10],一方面由于直径>3 cm的肿瘤消融治疗达到完全坏死较为困难,另一方面由于直径>3 cm的HCC具有更强的侵袭性行为。本研究的多因素COX回归分析中也证实了肿瘤最大直径是局部肿瘤进展唯一的独立危险因素(P<0.05)。

在其他研究中,肿瘤位置是局部肿瘤进展的独立危险因素,尤其是位于门静脉周围及膈下等特殊部位肿瘤。但Xu等[11]的研究表明,特殊部位肿瘤(位于胆囊、胃肠道、肝门、心包、膈肌和邻近大血管的肿瘤)不影响局部肿瘤进展,有且仅有肿瘤直径是其独立的影响因素,与本研究一致,这是由于本组对位于特殊部位的病灶采用低功率长时间的消融方案,部分给予人工腹水保护周围器官,确保达到消融的有效范围。

肝内远处复发是HCC完全消融后最常见的复发类型。Hermida等[3]的多因素分析显示,甲胎蛋白(OR=3.027;P=0.037)和肿瘤直径(OR=1.06;P=0.001)是肝内远处复发的独立影响因素,且单发和多发肿瘤的肝内远处复发时间差异有统计学意义,本研究的结果与上述报道一致。血清AFP独立影响肝内远处复发,可能与血清AFP水平可以反映HCC癌的分化水平和癌细胞向周围浸润的程度有关,AFP水平越高,发生肝内转移的可能性越大[12]。肿瘤数量与早期肝内微血管转移和HCC的多中心起源有关。在Preel等[13]的研究中表明肿瘤数量影响肝内远处复发,两个HCC肝内远处复发的风险大约是单个HCC的5倍,三个HCC肝内远处复发的风险大约是单个HCC的7倍。本研究结果也提示了肝内远处复发的发病机制与肝内转移或HCC的多中心起源有关。相关研究[14]表明,HCC治疗后早期肝内远处复发代表肝内转移,而晚期肝内远处复发则代表新生肿瘤,但有待于进一步研究证实。

本研究中,139例HCC患者随访过程中共有35例患者死亡(25.2%),经皮MWA治疗后患者1年、2年、3年总体生存率为96.3%、80.4%、67.6%。Ma等[15]采用MWA治疗最大直径≤10 cm的肝癌患者,术后1、2、3年总体生存率为83.5%、66.1%、58.7%,低于本研究结果。较大的肿瘤可能存在包膜侵犯、微血管侵犯或微小卫星结节,对患者生存产生不利影响。多因素COX回归回归分析也证实了肿瘤最大直径为总体生存的独立危险因素(P<0.05),肿瘤最大直径为3～5 cm患者死亡的风险约是最大直径≤3 cm患者的3倍。肿瘤数量也是总体生存的独立危险因素(P<0.05),与既往多个研究[16-18]报道相一致,多发肿瘤患者的死亡风险大约是单发患者的4倍,可能与多发患者肿瘤负荷更大,且有更强的侵袭性有关。

本研究表明,Child-Pugh B级是总体生存的独立危险因素(P<0.05)。近年来,相对于Child-Pugh分级,ALBI分级被认为是一种更简单、更客观的肝功能评估方法。Oh等[19]对368例Child-Pugh A级的极早期HCC(肿瘤直径≤2 cm)患者的研究中,ALBI 2级患者的死亡风险是ALBI 1级患者的2.44倍,ALBI分级可以更好地预测同一Child-Pugh级别中不同肝功能患者的生存情况。Ryu等[17]研究的559例HCC(肿瘤直径≤3 cm)患者中,ALBI 2/3级患者的死亡风险是ALBI 1级患者的2.32倍。在本研究中,在单因素回归分析时ALBI分级是影响总体生存的因素(P<0.05),而多因素分析时ALBI分级却不是影响总体生存的独立因素,可能是样本量较小引起,有待进一步扩大样本量进行研究。

综上,经皮MWA是治疗HCC的一种安全有效的方法。肿瘤最大直径是局部肿瘤进展、肝内远处复发及总体生存的独立危险因素,AFP≥400 μg/L、多发肿瘤是肝内远处复发的独立危险因素。单个肿瘤、Child-Pugh A级、肿瘤最大直径≤3 cm的HCC癌患者可获得更长的生存时间。