基于肿瘤炎症微环境探讨肝细胞癌“浊毒损络”病机观

★ 宋佳美 张景洲（.长春中医药大学 长春 307；.长春中医药大学附属医院 长春 300）

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我国常见的恶性肿瘤性疾病之一，其病死率在癌症中排名第二［1］。炎症是一类关键的促癌因素，由炎性细胞因子、趋化因子等共同组成的肿瘤炎症微环境被认为是肿瘤的“培养基”，在肿瘤组织的生长、转化、增殖、扩散及癌细胞凋亡抵抗等病理过程中都具有支持及推动作用，也是肿瘤微环境的重要组成部分。我国HCC 患者5 年生存率不超过14.1%［2］。中医药治疗HCC 有一定优势，在调节机体内部炎症环境、减轻药物副作用、增强患者体质、提高生活质量等方面起到了积极作用，故运用中医学理论分析肿瘤炎症微环境的病因病机具有积极的临床意义。本文基于“浊毒”理论和络病学说，结合肿瘤炎症微环境探讨肝细胞癌“浊毒损络”病机观的形成，旨在为HCC 的治疗开辟新的思路与途径。

1 肿瘤炎症微环境概述

德国医学家Rudolf Virchwo 1863 年首次在肿瘤组织基质中观察到炎症白细胞以来，炎症环境与肿瘤的关系成为肿瘤学研究的新兴方向。炎症微环境是一个复杂的微生态网络，包括肿瘤组织细胞、炎症细胞、细胞因子、趋化因子、生长因子、可溶分子、基质金属蛋白酶等，它使机体细胞组织在慢性炎症的浸润下破坏细胞维稳及原有的免疫机制，长期处于低氧、高渗、低糖、低pH 状态，同时激活NF-κB、STAT3、HIF-1α 等转录因子，召集大量炎性因子（IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ 等）及免疫抑制细胞（MDSC、TAM 等）［3-4］，破坏机体免疫平衡，诱发基因变异，驯导T 淋巴细胞、NK 细胞等免疫细胞达到逃离免疫系统监控的目的，推动肿瘤血管生成，组织损伤进一步加重，形成炎症与肿瘤互相影响发展的恶性循环，为肿瘤进一步的增殖、分化、侵袭、扩散及转移提供环境可能。

2 肝细胞癌与肿瘤炎症微环境

2.1 肝细胞癌概述

肝细胞癌属于原发性肝癌（primary liver cancer,PLC）的一种，约占原发性肝癌总体的90%以上［5］。在我国，HCC 发病率位居第3，致死率位居第2［1］。在全球范围内，慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎和非酒精性脂肪性疾病是HCC 主要的致病因素。

HCC 早期无特异性表现，在出现肝区疼痛、肝硬化或癌症症状时，多已错失最佳治疗时机，故初期筛查尤为重要。2019 年版及2022 年版《原发性肝癌诊疗规范》［6-7］建议高危人群应尽早借助肝癌早期筛查试剂盒、GALAD 模型、肝脏超声（US）、血清AFP、动态增强CT、多模态MRI 扫描等手段进行有效检查。HCC 的治疗包括肝切除术、肝移植术、局部消融治疗、经动脉化疗栓塞术（TACE）、放射治疗、系统治疗及中医药支持治疗等多种手段，目前药物治疗包括新型靶向药物（索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼等）、免疫检查点抑制药（一线治疗药物卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗及二线治疗药物纳武利尤单抗、帕博利珠单抗［7］等）、其他免疫调节剂（干扰素α、胸腺肽α1 等）、细胞免疫治疗（CAR-T、CIK 等）也具有一定的抗肿瘤作用。

2.2 肝细胞癌与肿瘤炎症微环境的关联

研究证实，HCC 的发生发展与肿瘤炎症微环境有密切关系，肝癌相关肿瘤免疫细胞如MDS、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、肿瘤相关中性粒细胞（TAN）、肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）、NK 细胞、调节性T 细胞（Tregs）、库普弗细胞（KC）、树突状细胞（DC）等是癌症病理过程关键参与者［8］。肝癌组织以及癌旁组织中TAMs 的浸润程度、高含量的CD8+T细胞和NK细胞与癌症预后呈正相关［9］。TAM 是肿瘤组织中重要的浸润细胞以及细胞因子和生长因子主要的促进来源，能够分泌MMP 通过降解细胞外基质成分促进肿瘤细胞转移［10］。TAMs分为M1 型和M2 型，M2 型TAMs 可通过诱导T细胞功能障碍而抑制适应性免疫细胞查杀功能［11］。与TAM 相似，TAN 也分为抗肿瘤型N1 与亲肿瘤型N2，N2 型TANs 能够分泌促肿瘤生长因子，重塑细胞外基质。同时CAFs 衍生的CLCF1 分泌更多的CXCL6 和TGF-β 来促进TANs 的浸润与极化［12］，与之形成调节微循环。Treg 细胞也可通过削弱CD8+T 细胞的功能来抑制其对恶性肿瘤细胞的杀伤作用；低氧诱导因子2（HIF-2）通过促进癌症细胞释放炎性因子激活STAT3 信号通路来抑制NKs 的杀伤活性［13］，结合TRAF2 和TRAF6 激活蛋白激酶1（TAK1）并使其磷酸化而进一步活化的NF-κB 信号通路，共同加速肿瘤恶化。

3 “浊毒损络”病机观的提出

3.1 中医论治肝细胞癌的研究现状

中医学将肝癌归于“积证”“臌胀”“黄疸”“胁痛”等范畴。由于HCC 病情繁杂，病症繁多，学者们仍从不同角度挖掘相关机制。宋征福等［14］从阳化气，阴成形”理论出发，认为人体阴阳失调，致使脾肾阳气虚损，阴寒内生，而与此同时，癌毒也在不断耗散人体阳气，加重阳损，故而推断“阳虚寒凝、阴气不化”是肝癌病机之核心。潘敏求从“虚、毒、瘀”的角度来讨论肝癌的致病因素，认为癌从虚而来，瘀造成肝区疼痛，一旦感染外来邪毒，毒瘀互结，致使正气更虚，三者并存，互为因果，贯穿于肝癌疾病始终［15］。吴雄志等［16］从“伏邪”角度出发，认为肝癌的基本病理过程是病毒性肝炎—肝炎肝硬化—肝癌，虚、瘀、痰、热、毒构成肝之伏邪，潜藏于病毒性肝炎阶段，日久伏邪养晦成巢，发为肝硬化，邪毒内盛，恶变为癌。李建丽等［17］认为肝络为慢性肝病之病所，久病沉疴必有血瘀，先瘀其络，后瘀其经，致癥瘕积聚，络气虚损，络脉失养，毒伏肝络，相机而动。李维忠等［18］基于国医大师周仲瑛“癌毒”学说，提出“肝脾肾亏虚，气郁湿热瘀毒互结”为肝癌的核心病机。肝癌为病，先损所胜之脾胃，肝阴耗伤，阴不制阳，造成肝阳亢进，子病犯母而牵连肾脏水器，最终导致肝脾肾亏虚。脾胃失常，肝气郁结导致气机不畅，气的推动运化作用失司，体内生湿生痰，日久化热，熏蒸肝胆，内生癌毒与湿热互结为肿块。邓厚波等［19］提出“脏毒腑秽学说”，认为人长时间饮食不当，糟粕不除化合新毒，使六腑不通，糟粕停滞于肠生成腑秽浊毒，病深者五脏失疏生成脏毒，作用于肝后蓄积日久发为肝癌。综上，学者们普遍认为人体正气虚损，外邪趁虚侵入或体内病理产物日久瘀聚损伤肝脏功能发为癌毒，是肝癌的大致病理过程。

3.2 “浊毒损络”病机观的理论基础

“浊”为不清，属阴，指浑浊、混乱、黏腻的致病因素及代谢产物。如《素问·阴阳应象大论》曰：“清阳为天，浊阴为地。”此“浊”相对于“清”来讲，指自然界中重浊、沉降的物质；又曰：“清阳出上窍，浊阴出下窍；清阳发腠理，浊阴走五脏；清阳实四肢，浊阴归六腑。”指人体中趋下、质厚的营养物质；再曰：“清气在下，则生飧泄。浊气在上，则生瞋胀。” 指从外界侵入人体的病理性浊物质等。“毒”为厚害，属阳，指恶性、猛烈、令人苦痛的自然物质及病理产物。如《素问·刺法论》曰：“不相染者，正气存内，邪不可干，避其毒气。”指自然界中具有强烈传染性的山岚瘴气、疫病等；《素问·五常政大论》云：“大毒治病, 十去其六……无毒治病, 十去其九。”特指药物的毒副作用；《灵枢·寒热》曰：“此皆鼠瘘寒热之毒气也，留于脉而不去者也。”指六淫亢烈产生的致病因素等。“浊毒”由“浊邪”演化而来，毒损机体可产生浊，浊积日久可蕴为毒，二者互关互藏。国医大师李佃贵教授总结归纳前人的“浊”与“毒”，将二者并集，提出“浊毒理论”［20］，揭示疾病发生时痰、瘀等致病因素侵袭人体，致使脏腑功能失常，阴阳失调，脾胃运化无力，肝肠排秽能力受扰，日久黏腻不散，集聚为对人体有害的猛烈物质损害正气致病的病理过程。在HCC 中，“浊”为人们厚腻饮食、情志失调等因素产生的痰、瘀、热、湿等病理产物，“浊毒”指这些病理产物因肝脏功能失司，得不到及时疏泄排放而堆积在肝内，日久酿为恶性的损伤肝脏的恶性物质。

络病学说源远流长，根深叶茂。滥觞于《黄帝内经》，其对络脉的概念定义、循行路径、生理作用、病理诊断与治疗进行了基本阐述；发展于东汉时期，张仲景在《金匮要略·中风历节病脉证并治第五》中明确提出络脉空虚、络脉瘀阻等病机，创立活血化瘀通络法和虫蚁搜剔通络法；繁盛于清代时期，叶天士在《临证医案指南》中提出“久病入络”“久痛入络”的病机观念并创立辛味通络法；本世纪80 年代吴以岭院士［21］创立“三维立体网络系统”，提出“络以通为用”治病大法，建立了一套较为系统和完整的络脉理论。络脉以阴阳、气血、表里划分，以经脉为干，呈网状、叶脉状分布于全身脏腑组织，有广泛分布、沿经分布、表里互通的特性，不仅是脏腑与经络之间营养物质输送流注的重要沟通桥梁，也是病邪深入脏腑的必经之路。由于络脉脉道窄小，血液流行缓慢，易入难出，易聚难散，当病邪侵袭或络脉受损时，致使脉道瘀滞，影响气血津液输布，造成脏腑部分功能障碍而致病，出现麻木、疼痛、化寒化热等病理现象，即为“络病”，络脉瘀阻为其核心病机。

肝络是络脉的重要组成部分，《灵枢·经脉》对于肝络的循行走向作了大致描述：足厥阴在足内踝上五寸的蠡沟分别出走至少阳经脉，它的别支过胫上行至睾丸，结聚在阴茎，支脉分出孙络、浮络等，体系庞大，分布较广，肝脏通过这些细小繁多的脉道达成与其他脏腑交往互通的目的。当感受外来病邪、过食肥甘厚味、烟酒侵害、情志抑郁、多病体虚而产生的痰、瘀、湿、热等病理产物，堆积集聚，日久成浊毒侵犯于肝络，肝络壅滞，造成肝体受损，进一步导致肝主疏泄、调畅气机、藏血等功能失司，影响或破坏体内气血营养交换，致使肝络瘀阻，形成局部病灶，助长浊毒，久而酿脓、化热、成毒、凝痰、结块，致使肝络愈瘀的恶性循环，进而影响邻近脏腑及中下焦区域，此为“浊毒损络”导致肝癌的中医学内涵。见图1。

图1 “浊毒损络”病机观的病理过程

4 “浊毒损络”病机观与肝细胞癌肿瘤炎症微环境

现代研究认为，中医经络理论与西医微循环理论有相似之处，都是微观环境下人体的有机物质进行交流互通的生理机制［22］。在“浊毒”与络病学说的基础上形成的“浊毒损络”病机观，实际上是HCC 肿瘤炎症微环境的一个中医学概念，痰、瘀、湿、热等病理产物与肿瘤炎症微环境中的炎症因子、促肿瘤生长因子如出一辙，病理产物在人体影响脏腑功能，日久化生“浊毒”加深病程，在一定程度上就是肿瘤炎症微环境的形成，其与肿瘤之间的关系互为因果，二者互相影响，互感互藏，“浊毒”通过肝络对肝脏进行损伤的病理也与肿瘤相关细胞通过活化多重信号通路结合免疫逃逸致病本同末离。“浊毒损络”病机观提供的治病思路是通过辟秽化浊、清热祛湿、解毒散结、活血化瘀等手段使药物到达细小的肝络，以期瘀络融通，重新发挥肝脏相关功能，调节人体气血阴阳的平衡，改善人体内环境，对于HCC 的临床治疗具有重要意义。

5 小结

HCC 的发病率逐年上升，对人类的健康构成了严重危害。基于“浊毒”理论与络病学说形成的“浊毒损络”病机观具有重要临床意义，“浊毒损络”关系着肝细胞癌肿瘤炎症微环境疾病进程，是疾病发生发展的关键环节，本文旨在通过探讨二者的相关性，为今后肝细胞癌的预防、发展、治疗等提供新的诊疗思路。