基于数据挖掘分析中医药治疗母儿ABO 血型不合的用药规律

★ 徐哲昀 王颖巨 雷蕾 张盈盈 丁彩飞 陈晓菲（.浙江中医药大学第二临床医学院 杭州 30053；.浙江省中西医结合医院生殖医学科 杭州 30003）

母儿ABO 血型不合是一种由孕母与胎儿间ABO 血型不同而产生的同族免疫性溶血病［1］。异型血胎儿红细胞表面抗原（或自然界中其他类似抗原）可诱导母体产生相应抗体IgM 与IgG，当再次受同一抗原刺激时母体分泌大量高效价IgG，通过胎盘进入胎儿循环系统，导致胎儿红细胞破坏，轻则引起早产、新生儿病理性黄疸、新生儿溶血性贫血，重则可致难产、流产、新生儿死亡或遗留严重神经系统后遗症［1-3］。妊娠期间，孕母能代替胎儿处理异常升高的胆红素，可无特异性临床表现，因此ABO 抗体检测成为本病可靠的诊断方法。对于抗体阳性者应尽早干预，减少对胎儿的不利影响［3-4］。西医治疗本病手段有限，一般使用维生素、糖皮质激素、丙种球蛋白等药物，当有明确指征时可行血浆置换、宫内输血或提前分娩，但其获益与风险仍有待评估［1］。近年来，中医学在本病妊娠期管理中的效果逐渐受到关注，其安全、绿色、便捷、经济的特点也使患者更易接受。为归纳总结中医治疗母儿ABO 血型不合的用药规律，本研究拟运用数据挖掘技术对现代文献中治疗本病的中药复方进行分析，以期为临床用药提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略

以“ABO 溶血”“ABO 血型不合”“母儿（或母胎）血型不合”“母儿（或母胎）ABO 血型不合”“母儿（或母胎）ABO 溶血”“中医”“中药”“中西医”为关键词，检索中国知网、万方数据库、维普网、中国生物医学文献数据库中有关中医治疗母儿ABO 血型不合的文献。检索时限为各数据库建库至2021 年3 月31 日。

1.2 文献筛选

1.2.1 纳入标准 （1）中医（含中西医结合）治疗母儿ABO 血型不合的临床研究、名医经验或验案报道；（2）研究对象符合母儿ABO 血型不合西医诊断标准［1］；（3）使用口服中药制剂治疗，且报道具体药物组成；（4）治疗后患者ABO 血型抗体效价下降。

1.2.2 排除标准 （1）重复、多语言发表的文献；（2）存在明显错误、数据伪造等情况的低质量文献。

1.3 数据预处理

1.3.1 处方信息录入 根据上述标准筛选文献，由两名研究人员独立提取文献中的处方信息后录入自行设计的Excel 表格，并由第三方核对以确保数据的准确性。若有药味加减则只保留基础方组成。

1.3.2 术语规范化 根据《中华人民共和国药典》［5］规范中药名称，如“茵陈蒿”“绵茵陈”归为“茵陈”，“熟大黄”“制大黄”“酒大黄”归为“大黄”，对于“田基黄、溪黄草、黄毛耳草”等未收录者不予统计。根据《中药学》［6］规范中药性味、归经、功效，采用定性与定量结合的形式记录数据，如味“苦”计为“1”，味“微苦”计为“0.5”，依此类推。

1.4 统计学方法

使用Microsoft Office Excel 2019 软件进行频次统计；使用SPSS Modeler 18.0 软件中的Apriori 算法进行关联规则分析；对于高频药物，使用SPSS Statistic 25.0 中的Pearson 相关性法进行系统聚类分析，使用主成分分析法进行因子分析。

2 结果

2.1 纳入文献分析

根据检索策略共获得文献491 篇，经筛选最终纳入123 篇，包含处方145 首。其中包括临床研究95 篇，名老中医经验18 篇，医案医话10 则。治疗时间一般为4～12 周，最长从血检发现ABO 血型抗体阳性至分娩。

2.2 药物分析

2.2.1 高频药物 123 篇文献中共涉及104 味中药，总频次为1 263 次。其中茵陈使用频次最高（120 次，82.76%），其次为黄芩（112 次，77.24%）、大黄（88 次，60.69%）。定义频次≥10 的药物为高频药物，使用情况见表1。

表1 中医治疗母儿ABO血型不合高频药物使用情况（频次≥10）

2.2.2 药物性味归经 对药物性味、归经进行分析，发现四气以寒性为主（504 次，39.90%），其次为平性（289 次，22.88%）；五味以苦味为主（797 次，63.10%），其次为甘味（530 次，41.96%）；药物主要入脾经（793 次，62.79%），其次为肝经（728 次，57.64%）。药物性味、归经情况见图1。

图1 中医治疗母儿ABO血型不合药物性味、归经雷达图

2.2.3 药物功效 本研究共包含16 类功效的药物，其中补虚药出现频次最高（480 次，38.00%），其次为清热药（271 次，21.46%）、利水渗湿药（156 次，12.35%）。频次≥10 的药物功效分类见表2。

表2 中医治疗母儿ABO血型不合药物功效分类情况（频次≥10）

2.3 关联规则分析

2.3.1 二项关联规则 设置支持度≥35.00%，置信度≥80.00%，结果显示符合条件的二项关联规则共10 组。见表3。

表3 中医治疗母儿ABO血型不合药组二项关联规则

2.3.2 三项关联规则 设置支持度≥20.00%，置信度≥85.00%，结果显示符合条件的三项关联规则共24 组。见表4。

表4 中医治疗母儿ABO血型不合药组三项关联规则

2.4 系统聚类分析

对高频药物进行系统聚类分析，生成树状图，见图2。结合方剂学、中医妇科学相关知识将高频药物聚为4 个类别，并根据中药学理论归纳各类药组的功效，见表5。

图2 中医治疗母儿ABO血型不合高频药物系统聚类树状图

表5 中医治疗母儿ABO血型不合高频药物聚类分析

2.5 因子分析

对高频药物进行因子分析，结果显示KMO 值=0.627，Bartlett 球形检验P＜0.001，提示药物间具有较强相关性，进一步获取特征值＞1 的公因子共9 项，累积贡献率为68.65%。采用Kaiser 正态化最大方差法旋转后提取载荷量＞0.3 的药物作为该因子组成成分，并结合中药学理论分析每一公因子所含药物的功效。见表6。

表6 中医治疗母儿ABO血型不合高频药物因子分析

3 讨论

中医学无“母儿ABO 血型不合”病名，根据其临床特点及生育结局，可归属于“黄疸”“胎黄”“胎漏”“胎动不安”“滑胎”“堕胎”“小产”“难产”等范畴。由于胎儿体内溶血反应所致的胆红素升高是本病发生发展的关键因素，故中西医均可从“黄疸”论治。《医宗金鉴》云：“黄疸一证，乃湿热郁久，外发肌肤而然也。”［7］《寿世保元》言：“胎黄者，因乳母受热而传于胎。”［8］《金匮要略》提出“脾色必黄，瘀热以行”，并创立“清湿热、利小便、通大便”的退黄原则［9］。由此可见，在中医理论体系中黄疸与湿热关系密切，但本病患者除常规清热利湿退黄外，还需考虑妊娠期“脾肾不足、冲任虚损、胎元不固”的病理基础，并在临床用药中有所体现。

研究表明，本病用药四气以寒、平居多；五味以苦、甘居多，苦寒药物可清热燥湿、通利二便，甘平药物能补益虚损、固冲安胎，二者结合，扶正祛邪，清补并重。药物功效以补虚为主，清热、利水渗湿次之，补虚药中又以补气占比最高，着重强调了“正气亏虚”在本病辨证施治中的地位，同时避免补阳、补血、补阴药物使用不当而产生助湿化热之虞。脾主运化，脾虚则湿盛，湿热交阻而发黄，肝经循下焦、绕阴器，亦常为湿热所困，故用药大多入脾经、肝经。就具体药物而言，茵陈、黄芩、大黄、栀子、甘草使用频次较高。茵陈味苦、辛，性微寒，善疏散少阳、利胆退黄，主治热结黄疸，是治疗本病最常用的药物之一。黄芩、栀子、大黄性味相近，苦寒直折，泻热燥湿，相须为用。需要指出的是，大黄为药中“将军”，其性峻猛，妊娠期妇女本应慎用，但文献报道表明，熟大黄目前被广泛应用于母儿ABO 不合的治疗，常规剂量为3～6 g，经蒸制的大黄药性缓和，取其清热、化瘀、退黄之效，体现了“有故无殒”的妊娠期用药原则。

关联规则分析可用于挖掘药物间潜在的配伍规律，结果显示茵陈、黄芩、大黄、栀子、甘草除可自由配伍成清热利湿退黄组合外，还常与白术、续断、菟丝子、桑寄生等补肾健脾药同用，培补母体、健固胎元。此外，益母草-黄芩、白芍-黄芩的支持度较高，且配伍思路具有一定特色。益母草活血调经、利水消肿，为“血水同治法”的代表药，本病患者因湿热蕴结，煎灼营阴，久之易形成“热结、湿阻、血瘀”的复合病机，此时宜选用血水同治之品，如泽兰、赤芍、白芍等，当归芍药散、当归散、白术散等经方亦有相似功用［10］。白芍与黄芩的组合出自《伤寒论》黄芩汤［11］，其中白芍柔肝养血、敛阴和营，黄芩清热燥湿、凉血安胎，二者相伍，主清少阳实火，同时固护津液，保全胎元［12］。由此提示临床医师，本病虽多见湿邪内扰，不宜过投滋补之药，但当患者表现出明显的阴血不足证时，仍应根据辨证合理运用养阴、补血药物，配伍清热祛湿之品，其用药理念值得借鉴。

聚类分析提取出4 类核心药组。C1 药组为茵陈蒿汤加减，该方是仲景治疗“瘀热发黄”的专方［11］，可清泻肝胆实火、通利三焦湿热，经现代研究证实能有效改善母儿ABO 血型不合患者体内血型抗体效价水平，起到安胎、预防新生儿黄疸及其他严重并发症的作用［13-14］。C2药组由寿胎丸去阿胶，加入大量健脾补肾药组成，具有固本培元安胎之效，且防滋腻碍脾。C1 与C2 常联合使用，体现本病补肾健脾安胎与清热利湿退黄并重的组方原则。C3 药组中生地黄清热凉血，牡丹皮、丹参凉血祛瘀，苎麻根凉血安胎，共成凉血散瘀安胎之剂，适用于湿热入血分而夹瘀者。C4药组为四物汤去厚味之熟地黄，加入益母草、木香而成。四物汤功擅养血活血，益母草活血利水，木香能行气滞，诸药配伍，可使气血冲和，对瘀结明显而热象不著者尤宜。因子分析所获得的每项公因子分别对应一个核心药组，主要功效可概括为清热利湿退黄、健脾补肾安胎、凉血散瘀、活血理气，结果与聚类分析基本吻合，二者互相补充，更清晰地展示了本病的核心药物组合。

综上所述，中医药治疗母儿ABO 血型不合以补肾健脾安胎、清热利湿退黄为基础，并根据辨证情况辅以凉血、散瘀、理气、养阴。深入研究其用药规律并进行传承与创新有助于拓展诊治思路，提高临床疗效。