罗沙司他联合蔗糖铁治疗对MHD患者铁代谢及氧化应激的影响

落恒,庞敏娜,曲晓晓,贺翠芳,刘红艳,乔茜

(运城市中心医院肾内科,山西 运城 044000)

慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)发病率位居全球慢性疾病第三,中国近1.2亿人患有CKD[1]。肾性贫血是CKD常见的并发症,其发病机制主要与促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)合成量缺乏而无法满足红细胞生成条件有关,加上体内毒素积累不利于红细胞合成和代谢,均加重贫血,不仅影响患者的生活质量,而且会增加其住院概率和死亡风险[2-3]。目前,临床主要采取红细胞生成刺激剂(erythropoiesis stimulating agents,ESAs)和补充铁剂治疗,其中蔗糖铁注射液是公认安全性最佳的静脉注射铁剂[4],能较好改善缺铁和贫血症状。但部分维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)患者由于自身铁代谢异常或不依照医嘱进行补铁治疗,会出现铁过载情况,加重机体氧化应激和贫血反应,增加感染和心血管事件发生风险[5-6]。因此,采取更为高效、安全性高、风险低的药物纠正MHD患者肾性贫血,在临床中显得十分重要。罗沙司他因药物耐受性良好、不良反应少、口服便利、疗效确切等优点逐渐应用于肾性贫血治疗中,取得较满意的成果[7-8]。但罗沙司他和蔗糖铁联合治疗尚未普及,本研究拟探讨罗沙司他联合蔗糖铁注射液治疗对MHD患者血小板参数、铁代谢水平、血红蛋白(hemoglobin,Hb)达标率的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年10月至2022年10月山西省运城市中心医院收治的进行MHD的患者为研究对象。纳入标准：(1)年龄≥18岁;(2)接受MHD治疗时间≥3个月,透析频率为每周3次;(3)透析血流量200 mL/min,单室尿素清除指数(singl-pool Kt/V,spKt/v)>1.2;(4)临床病例资料完整,能接受本试验治疗方案完成治疗和随访观察,依从性良好者。排除标准：(1)经评估伴有严重营养不良情况者;(2)既往进行贫血相关治疗者;(3)心脏、肝脏等重要脏器存在器质性病变者;(4)合并严重感染性疾病者;(5)心力衰竭者;(6)伴有肺功能低下者;(7)患有血液系统疾病者;(8)经凝血功能指标检测凝血功能存在异常者;(9)合并活动性出血者;(10)患有恶性肿瘤疾病者;(11)合并严重继发性甲状旁腺功能亢进者;(12)对本研究药物治疗存在禁忌症或过敏体质者;(13)处于妊娠阶段或哺乳阶段女性者;(14)受试期间因其他原因中止试验或失联者。104例患者符合入组要求,进入前瞻性、随机对照试验中,接受医院伦理委员会的跟踪、审查,并获取批准通过,基于患者自愿知情条件下签署本试验相关知情同意书。按照治疗方式不同将患者分为罗沙司他组和蔗糖铁组,每组各52例。两组患者一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

两组均接受MHD治疗,透析期间给予重组人促红素注射液(山西威奇达光明制药有限公司)皮下注射,每周给药剂量100～150 IU/kg,分2～3次给药,定期监测患者Hb水平进行药物剂量调整。

对照组给予蔗糖铁注射液(山西普德药业有限公司)100 mg+生理盐水100 mL中,经透析管路的静脉端,将药液缓慢滴注于患者体内,共滴注30 min,每周治疗2次,初次滴注时,需先将蔗糖铁注射液25 mg+生理盐水25 mL进行静脉推注治疗,期间观察患者是否出现恶心、低血压及心悸等过敏反应,无过敏反应则进行以上药物滴注治疗,共治疗12周。

观察组给予罗沙司他胶囊 [珐博进(中国)医药技术开发有限公司]治疗,于MHD治疗前后进行口服治疗,针对重量在45～60 kg患者,建议初始口服剂量为100 g/次,针对重量≥60 kg患者则建议为120 mg/次,1次/d,每周治疗3次,治疗初始阶段,每2周对患者进行1次Hb检测,确保Hb水平稳定,监测4周后,每4次监测1次Hb水平,并依照预设剂量阶段逐步递增或递减药物剂量(剂量阶梯为20、40、50、70、100、120、150、200 mg),最大药物剂量≤2.5 mg/kg。共治疗12周。

1.3 观察指标

1.3.1 生化指标测定 治疗前及治疗12周次日清晨,采集两组受试病例空腹外周血。(1)血小板计数(PLT)：抽取部分样血,选用全自动血液分析仪(贝克曼库尔特公司)测定PLT值;(2)铁代谢指标：抽取样血经离心转速3 000 r/min、离心半径10 cm的离心机离心10 min后,分离血清做抗凝处理,应用全自动生化分析仪(德国罗氏公司)测定血清铁(SI)、总铁结合力(TIBC)、血清铁饱和度(ISAT)含量;(3)贫血指标：抽取的样血同上一步骤离心,分离血清做抗凝处理,选择全自动血液分析仪测定Hb、红细胞计数(RBC)、血细胞比容(Hct),并依据Hb在110～120 g/L设置为达标标准[9],计算Hb达标率;(4)氧化应激指标：抽取的样血同上一步骤离心,分离血清,冷藏备检。血清丙二醛(MDA)、谷胱苷肽过氧化物酶(GSH-Px)表达水平测定应用分光光度法,血清超氧化物歧化酶(SOD)表达含量测定应用免疫比浊法。

1.3.2 评估用药安全性 对两组受试病例在用药期间定期监测肝肾功能、血常规、尿常规等检查,每周4周检查1次,记录不良反应发生情况。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组治疗前后的PLT、铁代谢指标对比

治疗后,两组PLT、SI、TIBC及SIAT相比治疗前均有提升(P<0.05),且罗沙司他组均高于蔗糖铁组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后的PLT、铁代谢指标对比

2.2 两组治疗前后的贫血情况及Hb达标率对比

治疗后,两组Hb、RCB、Hct和Hb达标率均高于治疗前(P<0.05),且罗沙司他组均高于蔗糖铁组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后的贫血情况及Hb达标率对比

2.3 两组治疗前后的血清氧化应激指标对比

治疗12周后,两组血清MDA相比治疗前均提高(P<0.05),但罗沙司他组低于蔗糖铁组(P<0.05);两组血清SOD、GSH-Px较治疗前均降低(P<0.05),但罗沙司他组高于蔗糖铁组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后的血清氧化应激指标对比

2.4 两组不良反应发生情况对比

两组不良反应总发生率对比差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组不良反应发生情况对比 [n(%)]

“-”为Fisher确切概率法

3 讨论

MHD患者在未治疗前的Hb达标率低于67%[10]。贫血会引发机体组织缺氧,而残存肾组织无法启动充分的缺氧应答反应,致使EPO合成量低下甚至绝对不足,加上尿毒症患者体内毒素积累、炎症状态等因素均会导致EPO活性降低[11]。15%～22% MHD患者会出现绝对性铁缺乏,不仅会导致贫血,引发头晕、胸闷、气短、气促及乏力等,还会造成中枢神经系统功能紊乱以及营养不良等[12]。

本研究显示,罗沙司他联合蔗糖铁治疗不仅能提升PLT,而且能改善铁代谢指标和贫血指标,提高Hb达标率,与汪丽丽等[13]研究基本一致。蔗糖铁是一种由蔗糖、氢氧化三铁组成的静脉铁剂,其结构与机体内源性铁蛋白结构相似,进入人体血循环中时能迅速释放于网状内皮系统,促使铁吸收,并与转铁蛋白进行有效结合,迅速供给骨髓造血,起效迅速,给药1～2 d后即可纠正铁缺乏和贫血症状[14]。虽然蔗糖铁在MHD过程中不易被清除,但大剂量静脉注射铁剂注射液会引发一系列严重过敏反应和氧化应激反应,不仅增加心血管疾病、感染风险,而且患者频繁接受静脉铁剂治疗会降低依从性,影响整体疗效[15]。机体组织缺氧通过对缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)-脯氨酰羟化酶(prolyl Hydroxylase,PHD)轴(HIF-PHD)轴进行调控,以刺激EPO的合成和释放[16],故临床应用能对HIF信号通路调控进行靶向干预,是实现纠正贫血的有效途径之一。而罗沙司他属于率先上市于国内市场的第二代口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitor,HIF-PHI),通过对HIF-PHD活性产生拮抗作用,对HIF信号通路进行调控,以维持机体内HIF转录活性,进而影响信号通路的下游靶基因EPO及EPO受体的转录与表达,从而诱导EPO生成和释放,达到纠正肾性贫血的治疗目的[17]。

由于贫血会引起机体组织缺氧,造成机体氧化和抗氧化的动态平衡被破坏,致使机体反应性氧的生成量增加,而清除反应性氧能力不足,从而引起MHD患者机体氧化应激反应[18-19]。有报道[20]指出,MHD治疗本身会引起氧化应激反应,不仅会加重贫血症状,而且会增加患者EPO治疗抵抗风险。SOD、GSH-Px是典型的氧化应激指标,也是一种重要的生物酶,不仅能清除机体超氧阴离子自由基,还能对机体脂质过氧化反应产生阻断效应,在改善机体氧化应激反应过程中发挥重要作用[21]。MDA是机体氧化应激反应过程中的终末产物,其水平增加能反映机体氧化应激反应加重[22]。本研究发现,加予罗沙司他口服治疗后,MHD患者的血清SOD、GSH-Px下降幅度和血清MDA升高幅度明显低于选择蔗糖铁联合重组人促红素注射液治疗,改善机体氧化反应。

本研究对比两组用药安全性发现,加予罗沙司他口服治疗后的不良反应总发生率与蔗糖铁治疗无明显差异,提示罗沙司他口服治疗安全性较佳。罗沙司他常见不良反应有上呼吸道感染、代谢性酸中毒及高钾血症等,但本研究并未发现有以上不良反应病例,可能与本文研究样本量相对较少有一定关联,因此,仍需进行大样本量、多中心研究以进一步验证先关结论,且临床在用药期间还应密切监测患者的电解质水平,嘱患者减少对对高钾食物的摄入,以期提高用药安全性。

综上,罗沙司他联合蔗糖铁注射液治疗MHD患者中,不仅能提升PLT,能纠正铁代谢异常和贫血情况,而且能有效改善机体氧化应激反应,用药不良反应较少,安全性良好,具有临床推广应用价值。