基于趋避冲突行为的精神药理学研究进展

张志博，贾靖仪，文睿婷，曾令高，梁建辉

（1.北京大学药学院分子与细胞药理学系，北京 100191；2.北京大学人民医院药学部，北京 100044；3.重庆市食品药品检验检测研究院，国家药品监督管理局麻醉精神药品质量监测重点实验室，重庆 401121）

趋避冲突（approach-avoidance conflict，AAC）的概念由德国心理学家Kurt Lewin 于1935年首次提出［1］，指个体对于某一目标既想趋近又想回避的一种心理冲突，如同游客面对景区高空玻璃栈道时的心理状态，被广泛用于心理学研究，随后经过多位学者的不断贡献，相关概念逐步拓展至精神病理学和经济学等领域［2］。现有研究表明，皮质-边缘-纹状体系统的相互平衡与调节是影响动物及人类趋避决策的关键神经机制，基于AAC 理论的相关行为学测试模型能够反映各类精神疾病所表现出的异常行为，对于药物的药效评估至关重要。然而，现有的模型在设计及实验程序上均存在着不同程度的缺陷。本文拟系统介绍皮质-边缘-纹状体系统各部分神经结构研究进展，并将各类传统的行为学模型与新开发的AAC 理论模型进行比较，对趋避行为在精神药理学方面的应用进行综述，以期为深入研究人类的动机、情感和认知过程提供新思路。

1 趋避冲突动机

趋近和回避是个体感知外界环境后所产生的2 种行为反应动机。趋近动机促进个体追求有益的积极刺激，激发对环境的探索；回避动机促进个体逃避有害或有威胁的消极刺激，引发对环境的逃离。二者看似独立，却往往同时被激发，从而导致AAC的产生［3］。

对于正常个体，趋近和回避动机的大小能够维持平衡，机体可通过判断做出趋利避害的正确决策。同时，机体本身也存在一种先天性防御机制，即风险评估（risk assessment）［4］，能帮助个体在存在潜在威胁的情境中更加全面地获取环境信息，对威胁性刺激的来源、特征及风险大小进行判断，从而规划和制定行为策略。当趋近和回避之间的动机平衡被破坏或风险评估能力遭受损害时，会导致多种精神疾病的发生，例如过度回避或趋近所引起的焦虑、抑郁、创伤后应激障碍、药物成瘾、躁狂、精神分裂症、注意力缺陷障碍和强迫症等症状［5］。现有研究表明，当处于冲突环境时，生物界从低等生物（如果蝇［6］和斑马鱼［7］）到高等生物普遍存在趋利避害的行为现象。这些行为可被看作是一种根植于基因的先天本能，可帮助动物适应陌生环境并保障自身生存。深入理解趋近和回避动机对于观察动物在不同情境下的情绪反应和行为变化至关重要，也有助于更好地理解人类行为的复杂性和多样性，从而为相关精神疾病患者提供更精确的心理辅导支持和药物干预措施。

2 趋避冲突行为的神经机制

在冲突发生状态下做出正确判断并采取最佳行为是日常决策和生存的基础，但存在较大个体差异，这与先天遗传及后天经验等因素密切相关，会受到与反射和认知等相关的一套复杂的神经系统的指导［8］。研究表明，AAC 所涉及神经结构包括脑前额叶皮质（prefrontal cortex，PFC）、海马（hippocampus，HPC）、杏仁核（amygdala，AMY）、脑岛和腹侧纹状体/伏隔核（nucleus accumbent，NAc）等脑区，而这些区域与多种精神疾病关系密切。

最早对趋避机制进行系统化研究的Gray提出了强化敏感性理论（reinforcement sensitivity theory）［8-10］。该理论认为，AAC 行为的产生是行为接近系统（behavioural activation system）和行为抑制系统（behavioural inhibition system）的平衡及相互作用的结果，两系统分别处理奖励或威胁引起的趋近或回避行为。随着研究的深入，Gray在其理论中引入了战斗-逃跑-僵化系统（fight-flight-freeze system），修正后的强化敏感性理论将主动回避与冲突引起的被动回避合理区分，行为接近系统控制与趋近相关的积极刺激，战斗-逃跑-僵化系统控制与主动回避相关的消极刺激，原本的行为抑制系统在积极与消极刺激同时出现并引发冲突的条件下被激活，抑制在冲突中占优势的行为。系统之间的调节是通过内隐和外显2类信息处理过程对环境中可能的奖赏或威胁信息进行归因。隐形系统受到情绪驱动对于未知事物的潜在特性进行快速应答，与皮质下大脑区域相关，同时显性系统的认知控制功能对这种行为进行有利的调节，依赖于大脑皮质的额叶区域，2 个系统的平衡及交互作用维持着机体正常的趋避行为［11］。

基于Gray的基本理论，结合近年来对动物神经解剖学和光遗传学的研究及对人类神经影像学的研究，已初步揭示了一个包括HPC，AMY和PFC区域的皮质-边缘回路，该回路与下丘脑和脑干等大脑结构连接，产生防御性反应来规避风险，与冲突期间的回避行为相关。与趋近奖励及探索活动相关的皮质-纹状体回路主要位于NAc和PFC区域，与苍白球和中脑等结构相互连接，以产生趋近行为（图1）［12-13］。

图1 趋避冲突行为相关神经机制.

2.1 海马

在Gray 的理论中，HPC 被认为是行为抑制的核心区域。研究发现，可以在解剖学和功能上将啮齿类动物的HPC 分为背侧和腹侧2 个亚区，腹侧HPC（ventral HPC，vHPC）被认为是调节情绪、处理和解决AAC 的关键部位。对人类的HPC 进行解剖也发现类似的功能分离现象，前部HPC对应啮齿类动物腹侧HPC［13］，同时在AAC 的处理中发挥与vHPC 相似的作用［14］。正常条件下，抑制vHPC 可促进AAC 下的趋近反应。然而最近的研究发现，vHPC 包含的腹侧齿状回、腹侧CA1（ventral CA1，vCA1）和vCA3 亚区可能在AAC 调节中起不同作用，vCA3 与腹侧齿状回之间存在强相互联系，它们的抑制促使冲突条件下对目标的趋近；相反，vCA1的抑制能够增强对目标的回避［15-16］。外侧隔膜作为重要的下游区域，其头部和尾部分别接受来自vCA1 和vCA3 发出的不同谷氨酸能投射，之后进一步投射至下丘脑和中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）区域，参与行为调节，这是vHPC发挥作用的大致通路［17］。

2.2 杏仁核

AMY 是由13 个主要核团形成的一个类似杏仁状的核团簇，也是大脑中调控负向情感的中枢，其过度激活是引发精神障碍的重要原因之一。基底外侧复核和中央核被认为是其发挥功能的关键，前者参与信息的输入和处理，后者接受到来自前者的神经输入后，又投射至下丘脑和脑干，进而调控回避行为的表达。此外，终纹床核（bed nucleus of striaterminalis）可能作为AMY 的延伸部分发挥关键“闸门”的作用，能够处理从AMY接收的信息进而投射到不同的下丘脑核团、VTA 和内侧脑PFC 等结构，控制趋近与回避行为［18］。

2.3 腹侧纹状体

腹侧纹状体作为多巴胺能神经元的中心，NAc是其主要组成部分，与趋近行为的动机水平相关，但越来越多的证据表明，它作为积极和消极信息的整合位点及行动选择的中枢，在回避行为评估中也发挥关键作用［19］。NAc 由壳和核2 部分组成，能接受来自中脑多巴胺能和皮质谷氨酸能输入，又具有对下视丘外核、腹侧苍白球和VTA 等的投射，与多种行为密切相关。NAc壳存在2个表达多巴胺受体1 和受体2 的棘状投射神经元（spiny projection neuron）群体，分别对促进和抑制趋近行为至关重要。研究发现，NAc 壳的头端和尾端具有功能分离的现象，头端有助于积极动机相关行为，包括探索和进食等，而尾部有助于消极动机的行为，如防御行为和回避［20-21］。除NAc 壳外，NAc 核对趋近奖励也具有调节作用，但不具有类似NAc 壳的头尾功能分化，其尾部的激活能更多地促进趋近行为［19］。

2.4 前额叶皮质

涉及控制AAC 和做出决策的PFC 区域包括眶额叶皮质、内侧PFC（medial PFC，mPFC）、腹外侧PFC 和背外侧PFC。不同的脑PFC 区通过接收来自其他皮质区域的输入，协调来自边缘区和纹状体等区域的信号来规划和指导趋避行为。功能研究发现，PFC 具有不对称性，在发生冲突的情况下，右侧PFC 会受到惩罚水平的调节，通常与回避动机相关，其过度兴奋可导致趋避决策过程中趋近行为的减少，而左侧PFC 会受到奖励水平的调节，其激活与更多的趋近行为有关［22］。

PFC 能够与AMY 通过钩束进行结构连接，以实现对AMY 的抑制性控制。在引发情绪反应时，PFC 通过下调部分AMY 功能来调节趋避行为，同时PFC 活动的减少和对AMY 控制力的降低存在相关性，AMY 也能通过前馈输入影响PFC 的激活，并通过调节与PFC的连接对情绪施加控制［23］。

做出是否趋近或回避未知事物的决定还依赖于HPC 和PFC 的协调活动，HPC 中不同的神经元亚群会差异地连接到PFC 中的兴奋性和抑制性回路，这些回路在趋近和回避行为中表现出不同的活跃性。HPC 表层神经群体优先与PFC 抑制性中间神经元相连，受到皮质输入驱动激活后促进趋近行为，而HPC 深层神经群体与PFC 锥体神经元和快速尖峰中间神经元相连，受到基底前脑和丘脑输入驱动激活后促进回避行为［24］。

由HPC，vPFC 和AMY 形成的皮质-边缘回路内的神经传递对趋避行为的表达至关重要，且θ 振荡同步在vHPC-AMY-mPFC 回路内发挥重要作用［25］。研究显示，眶额叶皮质和mPFC 能够接受来自vHPC 的CA1 和下托区域及来自AMY 的基底外侧核的直接投射，在mPFC 中汇聚并相互作用［26］，眼眶和内侧PFC 充当着边缘和新皮质区域之间的接口，接受来自各种边缘结构的输入，并同时与顶叶和颞叶中的联合皮质相互关联。

运用光遗传学联合功能性磁共振成像技术研究大鼠神经活动发现，mPFC 过度兴奋会导致皮质和皮质下区域（中脑和纹状体）之间的超同步状态，抑制多巴胺能神经元刺激的寻求奖励行为［27］。另一项研究发现，mPFC-NAc 壳回路中mPFC 的c-Fos 阳性神经元的减少可能是引起Toll 样受体4缺失小鼠趋近行为减少的原因，环境应激可通过该回路调节趋近与回避行为［28］。

综上所述，趋避行为可能与由皮质-边缘-纹状体系统组成的复杂网络密切相关，该网络调控着相反的动机过程，AAC 会引起异常的趋近或回避的行为选择，神经化学信号的失衡可能导致做出错误决策，从而影响冲突的解决。但在趋避动机冲突中，与行为控制相关的神经回路之间的相互作用仍需进一步研究和阐明。

3 趋避冲突范式

自20世纪90年代起，2种反向动机驱动的趋近与回避之间的冲突就被许多学者所研究，相应地，用于体现AAC 行为与精神疾病的实验方法也开始被大量研发，这些评价方法反映了精神疾病的特定方面，有助于评估疾病相关的冲突行为，对于精神疾病的治疗和新药研发有重要作用。

3.1 动物趋避冲突范式

同人类不同，动物无法用语言表达情绪和想法，所以通过相关行为范式客观解释动物的行为比描述其主观感受更为可取。目前已有多种基于AAC 行为的动物范式，在分类方式上存在不同之处，Bryant 等［13］依据实验过程中冲突是由个体内在因素或受外部刺激而产生将AAC 行为范式分成2 类。Kirlic 等［29］按照诱发冲突的类型不同将其分为3类，分别为惩罚诱导的冲突相关测试、社交引起的冲突相关测试及动物本身探索性产生的冲突相关测试。

3.1.1 惩罚诱导的冲突相关测试

惩罚诱导的冲突相关测试包括Vogel 冲突和Geller-Seifter 冲突实验等。通过预先剥夺饮水或饲料，引发啮齿类动物对水或食物的需求，在实验开始时，给予其自由饮食或饮水，但同时伴随电击惩罚，二者的结合导致了趋近奖励和避免创伤之间冲突的产生。该类测试通过记录动物取食行为的频次评价趋避水平。但该类测试对实验动物的训练较为复杂，耗时较长，同时给予电击的强度也会对实验结果造成较大影响［30］。

3.1.2 基于动物社交引起的冲突相关测试

基于动物社交引起的冲突相关测试包括社交互动实验（social interaction test）、三箱社交行为实验（three chambers social approach-avoidance test）和社交偏好-回避实验（social preference-avoidance test）等。对社会交往产生逃避现象也是以抑郁为主的精神疾病的核心特征，该类范式能模拟动物在自然条件下所发生的社会互动行为，冲突产生于对社会互动的渴求与对接触陌生同类个体的恐惧。通过观察记录每对动物在一定时间内的相互梳理和嗅探等互动行为、收集其时空和行为数据，可以判断其社交意愿的强弱，评估其对社交行为的趋近或回避水平。

3.1.3 动物本身探索性产生的冲突相关测试

动物本身探索性产生的冲突相关测试包括高架十字迷宫（elevated plus maze，EPM）、旷场（open field，OF）、明暗箱（light-dark box）和洞板（hole board）等实验。这类测试依据动物天生对新环境的好奇心、探索欲，以及喜欢昏暗封闭空间的天性，将实验动物置于新颖陌生的环境当中，动物会在探索新环境与规避未知空间潜在风险之间产生冲突，通过先进的视频追踪程序对动物所处位置及所做行为的观察记录，可对其行为表现进行准确的判别和分析。在EPM 中对开放臂更强的探索意愿反映其更弱的回避动机水平，在OF 中动物处于中心区与边缘区的比例能够反映其对探索与回避行为的偏好，在明暗箱内进入明亮区的次数与停留时间反映了趋避行为的动机水平。这类测试具有理论简明、成本低廉、操作简单的优势，且观察到的行为指标能很好对应面对AAC 情形时动物所做出的回应，已经在近4000 种药物的发现与研究中使用，迄今仍被广泛应用［31］。但这些传统的测试方法也存在诸多缺陷，例如EPM 的结构冲突过大，易于导致动物对探索活动的放弃，同时其区域划分当中的中央平台区存在指示意义不明的情形；OF 由于没有统一的尺寸与中心区划分标准，导致在不同研究中缺乏对比性。传统模型缺乏针对临床有效药物的预测效度，使得很少有新药能够在人类实验中展现出在动物实验中一致或相似的疗效。

3.1.4 基于趋避冲突理论的新型小鼠行为学测试模型

一个好的范式应该具有良好的表观效度、结构效度和预测效度。表观效度用于反映精神疾病的情绪状态，使得用模型观察到的动物行为能与人类行为相符；结构效度反映动物和人类行为背后相似的病因机制；预测效度使得模型对于临床有效药物具有优良的响应［32-33］。基于这几点，本课题组开发了一种新型的基于AAC 理论的小鼠行为学测试模型——梁氏情境应激箱（Liang′ s contextualstress box）［34-35］，由近似圆形的中心开放区和3 个矩形外周封闭区组成，其中一封闭区具有额外长度的空间与封闭区经可抽拉挡板分隔，作为实验的起始区域，可以最大程度减少小鼠的应激反应，3 个封闭区间夹角互成120°，实验时装置由支架支撑箱体至离地面60 cm 的水平面（图2）。外周封闭区给动物提供了相对安全感，中心开放区给予了其多样的探索形式。同传统的动物本身探索性产生的冲突相关行为学测试模型相比，梁氏情境应激箱在保留该类范式原有优势基础上，又做到了结构冲突小，模型面积适中，数据离散程度小，区域定义明确等诸多优点，该范式及相关配套实验程序有很大潜力作为新一代动物行为学测试模型，为精神类药物的筛查及新药的研发工作提供帮助［36］。

图2 梁氏情境应激箱的结构示意图.

3.2 人类趋避冲突范式

尽管基于动物行为学实验范式的研究已取得很大发展，然而对人类趋近或回避的想法的研究仍主要通过主观量表评分或调查问卷的方法进行，使用合适的能够客观定量人体行为的人类范式是研究人类AAC 的有力工具［29］。目前对于人类的AAC研究大致有2 种途径［37］，一类是通过计算机来完成各种类型的决策任务，例如在Bach 等［38］的研究中开发了一种计算机游戏，受试者利用鼠标、键盘等辅助设备对计算机屏幕内的画面进行操作，不同的选择对应2 种相反的结果，以此来模拟趋近或回避的现实反应。但这类实验所模拟的奖励与惩罚并不能带给受试者真切的感受；另一类是将经典的动物范式（如EPM 和OF）改造并应用到人类实验中，利用虚拟现实技术模拟现实环境，使受试者诱发各类情绪状态，从而产生真实的生理及行为活动。例如Walz 等［39］模拟动物的OF 模型，将受试者置于一个四周由树木包围的封闭足球场当中，后续的行为学实验结果与动物OF 实验类似，即更高焦虑水平的人群倾向于沿外周区域运动。Gromer 等［40］将该场景转化为虚拟现实版本，增强了实验条件的可控性，使其更适合于人类受试者。

4 基于趋避冲突范式的精神类药物药效评估

AAC 理论作为多种精神疾病的病因和基础，在其理论下应用相关范式指导开发筛选了一系列精神类药物，用于抑郁、焦虑、躁狂、创伤后应激障碍、精神分裂等疾病的治疗。各类精神类药物的代表药在相关范式中的药效表达见表1［41-50］。

表1 各类精神类药物在相关行为学范式中的药效表达

AAC 理论指导下的相关行为学测试模型在精神疾病研究中的应用为我们理解和治疗各种精神疾病提供了重要的指导，通过使用不同的实验范式区别各类药物的行为表现差异，评估各类别精神药物在相关范式中展现出的不同药理作用，得出的研究结果有助于更好理解药物在调节AAC 中的作用机制。但传统的行为学模型的评价指标较为单一，未来基于梁氏情境应激箱所配套的标准行为学实验程序能够从时空和行为2个层面反映小鼠各种行为动机背后的不同药理学含义，可为精神疾病的治疗提供新的思路和方法，此外通过进一步研究和应用，可不断完善精神类药物的疗效，为患者提供更有效的治疗选择。

5 结语

AAC 涉及的神经机制复杂，精神药理学领域的AAC 还有待进一步研究。进入新世纪以来，了解AAC 行为下机体做出决策的神经机制、开发更具优势的范式及配套的实验程序和观测指标对精神疾病的治疗及新药的研发至关重要。传统意义上的神经结构功能的深入研究正展现其两面性的作用，一个由PFC 控制下的HPC，AMY 和Nac 等组成的庞大的复杂神经网络正逐渐被揭示，在AAC 理论下应用的相关范式指导并开发筛选了一系列精神类药物，但传统测试长期以来的诟病一直没有得到妥善解决，开发具有更好的结构设计及理论构建的全新范式是指导和筛选新的疗效更佳的精神药物的基础，在此基础之上开发的梁氏情境应激箱作为一种全新的小鼠行为学测试模型逐渐展现其多方面的优势，相信对于AAC 行为更加深入的探究，同时以其为理论开发的更普遍适用的范式能为精神类疾病的治疗带来更多希望。