艾曲泊帕治疗儿童免疫性血小板减少症的临床综合评价

万 勃,尉耘翠,曹 旺,梅 冬,李 英,王晓玲,于 锋,成晓玲*

0 引言

免疫性血小板减少症(Immune thrombocytopenia,ITP)也称为特发性血小板减少性紫癜(Idiopathic thrombocytopenic purpura),是一种获得性、免疫性、以血小板计数减少(PLT<100×109/L)为主要特点的出血性疾病。ITP的主要发病机制是产生靶向内源性血小板破坏的自身反应性抗体和细胞免疫改变,以及巨核细胞生成和血小板生成受损,导致血小板受损增多及生成减少。儿童ITP年发病率为(1.6～5.3)/10万,占儿童出血性疾病的25%～30%。尽管大多数患儿会在6～12个月内自发缓解,但其中仍有约20%的患儿发展为慢性ITP (Chronic immune thrombocytopenia,cITP)[1-4]。慢性ITP的治疗目标是维持可防止出血的血小板计数,而不是将血小板计数校正至正常水平。

儿童ITP一线治疗选择包括肾上腺皮质激素和免疫球蛋白,均以减少血小板破坏为主,但对部分儿童ITP患者疗效不佳。传统的二线治疗方案包括脾切除术、抗CD20单克隆抗体(如利妥昔单抗)以及免疫抑制剂等,因为较多且严重的不良反应而导致其在临床应用受限[2-4]。目前,促血小板生成药物是儿童ITP二线治疗的首选推荐,包括重组人血小板生成素(rhTPO)和血小板生成素受体激动剂(Thrombopoietin receptor agonists,TPO-RAs)[5]。有报道,TPO-RAs在ITP患儿中具有良好的疗效和安全性。TPO-RAs与血小板生成素(Thrombopoietin,TPO)受体的跨膜结构域结合,增强内源性血小板生成信号通路的传导,增加血小板的产生。艾曲泊帕(Eltrombopag)、罗米司亭(Romiplostim)、海曲泊帕(Herombopag)都属于此类药物,作用机制相同,但其分子结构各异,不良反应不同。ITP患儿如何选择药物需引起关注。艾曲泊帕于2017年12月在我国上市,已有随机对照试验(RCT)、真实世界研究等表明,艾曲泊帕用于东亚裔ITP患儿具有优异的疗效和安全性[6-7],但仍有部分ITP患儿面临超说明书用药的问题。因此,有必要针对艾曲泊帕治疗儿童ITP开展药品临床综合评价,为药品说明书修订、临床合理选药用药提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 评价维度及指标 评价维度包括有效性、安全性和经济性,具体评价指标见表1。

表1 评价维度及评价指标

1.2 文献分析法 检索数据库包括中文数据库和英文数据库。中文数据库包括中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数字化期刊全文库、中文科技期刊全文数据库(VIP)、中国生物医药数据库(CBM),英文数据库包括PubMed、EMBASE、Cochrane library。检索时间为建库至2023年5月。以中文关键词“艾曲泊帕/艾曲波帕/瑞弗兰”“免疫性血小板减少症/特发性血小板减少性紫癜”“儿童”和对应的英文关键词“eltrombopag”“immune thrombocytopenia/idiopathic thrombocytopenic purpura”“child/children”进行检索。

1.3 纳排标准 纳入标准:①研究对象为儿童(<18岁),ITP患者(包括新诊断、持续、慢性);②评价药物为艾曲泊帕,对照药物为罗米司亭或海曲泊帕或rhTPO;③TPO-RAs研究中包括对艾曲泊帕与罗米司亭或海曲泊帕或rhTPO的亚组分析;④文献类型包括Meta分析、队列研究、系统评价、病例系列、经济学研究等;⑤已发表的中、英文文献。排除标准:①重复发表的文献;②干预措施不符合要求的文献;③无法获取原文的文献。

1.4 数据提取及质量评价 2名评价员对纳入研究独立进行质量评价和数据提取,然后交叉核对,如有分歧则交由第三方共同讨论解决。

1.5 统计分析 用事先设计的资料提取表提取资料,提取内容包括研究基本信息、研究方法、研究对象基本特征、干预/对照措施、主次要结局指标等。采用描述性分析方法进行文献汇总分析。

2 结果

本次综合评价以罗米司亭、海曲泊帕及rhTPO作为艾曲泊帕的对照药物进行分析,经过图1所示的检索流程,检索到文献613篇,最终纳入符合标准的文献14篇,其中有效性相关文献5篇,安全性相关文献13篇。但因为目前尚无符合纳排标准的艾曲泊帕与海曲泊帕或rhTPO比较的研究文献,因此,本次综合评价只分析可纳入的艾曲泊帕与罗米司亭比较研究结果。

图1 文献检索流程图

2.1 有效性

2.1.1 有效性临床指南/共识情况 共梳理6项国内外儿童免疫性血小板减少症相关指南/共识[5,8-12],其中5项指南/共识(国外3项,国内2项)推荐TPO-RA药物用于儿童ITP二线治疗(ⅠB级证据、A级推荐)。2022年3月发表的《英国国家处方集(儿童版)》中,TPO-RA类药物仅纳入艾曲泊帕,且对于1～5岁、6～17岁ITP患儿及6～17岁亚裔患儿的艾曲泊帕使用剂量分别进行了描述。有效性相关临床指南/共识见表2。

表2 儿童ITP相关指南/共识汇总分析

2.1.2 有效性文献研究 本研究共纳入有效性相关文献5篇(均为英文)[13-17],其中1篇为Meta分析,4篇为前瞻性/回顾性队列研究。纳入有效性相关文献特征如表3所示。

表3 有效性相关文献基本特征

有效性间接Meta分析文献结果显示,艾曲泊帕和罗米司亭总体血小板反应(RR=0.57,95%CI:0.21～1.56,P>0.05)、持久血小板反应(RR=2.48,95%CI:0.31～19.97,P>0.05)、抢救治疗使用率(RR=0.73,95%CI:0.20～2.73,P>0.05)比较,差异无统计学意义[13],同样的结果在ICON1、ICON2等4项研究[14-17]中得到验证。然而,ICON1研究显示,6个月时治疗组间的综合CR/PR(R=83%,E=67%,P<0.05)和抢救治疗使用率(R=12.5%,E=40%,P<0.05)比较,差异有统计学意义[15]。

在有效性主要指标方面,艾曲泊帕组的总出血事件发生率(RR=0.43,95%CI:0.23～0.80,P<0.05)和有临床意义的出血事件发生率(RR=0.33,95%CI:0.12～0.89,P<0.05)低于罗米司亭组[13]。最后一次随访(12个月)时,艾曲泊帕组的KIT (the Kids ITP Tool)评分达到MID (Minimal important difference)阈值的患者多于罗米司亭组(R=21%,E=70%,P<0.05)[15]。

2.2 安全性 共纳入安全性相关文献13篇[13-14,16-26](英文10篇,中文3篇),其中1篇为Meta分析,9篇为前瞻性/回顾性队列研究,3篇为病例系列。纳入安全性相关文献特征见表4。

表4 安全性相关文献基本特征

已治疗过的患有持续性或慢性ITP的儿童患者口服艾曲泊帕通常耐受良好。在间接Meta分析中,艾曲泊帕与罗米司亭的总不良反应发生率、严重不良反应发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05),但艾曲泊帕组咳嗽的发生比罗米司亭组更频繁(P<0.05),此外,艾曲泊帕和罗米司亭最常见的不良反应为头痛、呕吐、上呼吸道感染、发热、咳嗽、鼻出血、口咽痛、腹痛等[13]。在PETIT-2研究期间,艾曲泊帕组2例患者经历白内障事件(均接受皮质类固醇治疗,其中1例已患有白内障)。因此,建议ITP患儿,尤其在合用艾曲泊帕与皮质类固醇时,应定期进行筛查与眼部检查。

使用艾曲泊帕的过程中,血栓形成和骨髓纤维化是备受关注的不良反应。一项回顾性队列研究(ICON2)显示,艾曲泊帕组有2例血栓形成,而罗米司亭组有1例患者出现了中和抗体而停药[16]。Giordano等[22]回顾性观察研究中,有1例患儿出现脑静脉血栓形成,但在后续检查中发现该患儿存在杂合凝血因子V Leiden突变,属于遗传性易栓症人群。Ramaswamy等[17]的回顾性队列研究结果显示,3例使用罗米司亭的患者从骨髓纤维化(Myelofibrosis,MF)0级升至1级,1例患者从MF 1级降至0级,但服用艾曲泊帕的患儿没有出现此不良反应。因此,考虑到MF很少发生,接受艾曲泊帕治疗的患儿通常不需要进行骨髓活检。

血小板增多症是TPO-RAs药物使用过程中与药物疗效相关的不良反应。3项研究显示,有部分患儿出现了血小板增多症,但症状通常较轻,经减停药后患儿通常可自行恢复[16,19,22]。

艾曲泊帕常见的不良反应,如头痛、呕吐、上呼吸道感染、发热、咳嗽、鼻出血、口咽痛、腹痛,以及间接胆红素、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)等异常均在纳入研究中出现,但仅达到CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 1级或2级,患儿经减停药或相应保肝处理后均恢复[13-14,16-26]。在所有的研究中均未出现恶性肿瘤、死亡等严重不良事件。

另外,中国和美国药品说明书增加黑框警告,提示患有慢性丙型肝炎及有肝毒性风险的患者,服用艾曲泊帕可能发生肝功能代偿失调,但对ITP患者没有提示。

2.3 经济性 2018年,Tremblay等[27]利用成本结果模型(Cost-Consequence Model,CCM),从美国总支付方角度,对使用艾曲泊帕或罗米司亭的患儿进行了经济学研究,其中疗效数据主要来源于PETIT、PETIT-2试验以及Tarantino等在2016年公布的研究。

采用前述文献的成本-结果模型,代入中国儿童群体成本数据进行分析。结果显示,艾曲泊帕相较于罗米司亭成本支出较少,且艾曲泊帕每增加1%疗效指标、每避免1%的3～4级出血发生率以及每减少1%的2级出血发生率的增量成本效果比(Incremental cost-effectiveness ratios,ICER),均较罗米司亭有绝对优势。

3 讨论

本研究基于《儿童药品临床综合评价技术指南(2021年版)》,从有效性、安全性、经济性3个维度对艾曲泊帕治疗儿童ITP开展药品临床综合评价。结果显示,艾曲泊帕在减少总出血事件发生率和有临床意义的出血事件发生率、提升HRQoL等方面显著优于罗米司亭。安全性方面,艾曲泊帕未出现骨髓纤维化等重点关注的不良反应,常见的不良反应也只达到CTCAE 1～2级,患儿经减停药或保肝处理后即可恢复。然而,使用艾曲泊帕(尤其是联合使用皮质类固醇)时,患儿应定期进行眼部检查,预防白内障。使用成本-结果模型分析,艾曲泊帕相较于罗米司亭成本支出较少,且在疗效指标增加、出血事件发生率减少方面均较罗米司亭更具经济优势。

本次药品临床综合评价收集艾曲泊帕治疗儿童ITP相关证据,并对其进行全面分析,存在以下不足:①现有文献证据不足,缺少艾曲泊帕与罗米司亭、海曲泊帕、rhTPO的头对头对比研究,仅有艾曲泊帕与罗米司亭的间接对比研究。因此,有效性、安全性和经济性维度仅对比罗米司亭,需继续跟踪文献研究进展,及时补充证据。②因目前尚无在中国或东亚儿童人群中的RCT研究,所以经济性维度中,采用现有3项研究中的疗效指标进行成本效果分析。今后应及时关注相关领域研究进展,实时更新评价证据及结果。研究者应多利用真实世界数据,开展前瞻性实效性临床试验(PCT)或RCT研究。同时,应关注中国儿童ITP患者群体中的减停药时机、影响较大的不良反应、成本效果分析以及用药依从性与药物疗效的关系研究等,以进一步加强儿童免疫性血小板减少症临床药物应用管理,规范用药,合理用药。