不同Child-Pugh分级酒精性肝硬化患者临床特征分析*

熊飞翔 孟培培 江宇泳△ 张 琴 姜艳丹 段浩鑫 赵赛赛

1.首都医科大学附属北京地坛医院中西医结合中心 (北京,100015) 2.北京中医药大学东直门医院

酒精性肝硬化(ALC)作为肝病的终末阶段对患者的生存有巨大影响,有研究表明肝硬化患者血脂水平处于异常状态,与正常健康人相比,Child-Pugh B、C级肝硬化患者的总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)水平较低[1]。Child-Pugh C级在临床上被认为是肝脏疾病的终末期,处于Child-Pugh C级的肝病患者常常不适合开展外科手术,同时这些患者更易并发其他与感染相关的并发症,接受介入性治疗后的风险也提高。研究表明Child-Pugh C级失代偿肝硬化患者发生营养不良的风险较高[2],在接受内镜下食管胃底静脉结扎术预防治疗后出血的风险较Child-Pugh A、B级患者并没有降低[3],且与非肝硬化患者相比,Child-Pugh C级患者行内镜下逆行胰胆管造影术后更易并发胰腺炎和胆管炎[4]。因此,研究Child-Pugh C级失代偿肝硬化患者的临床特点至关重要,本研究将ALC患者按照Child-Pugh评分分级,比较Child-Pugh A+B级与Child-Pugh C级的临床特征,分析两种类别的ALC患者的血脂特点。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究回顾性选取首都医科大学附属北京地坛医院2020年8月1日至2022年2月1日住院治疗的ALC患者348例,并收集患者的基本信息和实验室资料。本研究资料均取得患者的同意,也通过北京地坛医院伦理委员会批准,符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准:在符合中华医学会肝病学分会《ALD防治指南(2018年更新版)》[5]ALD诊断标准的基础上,符合中华医学会肝病分会《肝硬化防治指南》[6]中ALC的诊断标准的患者。排除标准:①合并病毒性肝病、自身免疫性肝病的患者;②基线数据不全的患者;③被诊断为肝脏恶性肿瘤或合并其他肿瘤及术后的患者;④既往有肝脏移植的患者;⑤其他肝病如Wilson病患者。

2 结果

2.1 患者基线情况 本研究共纳入了348例ALC患者,其中Child-Pugh A+B级患者共有245例,Child-Pugh C级患者有103例。所有患者的基线情况见表1。

表1 患者基线情况

2.2 患者的血脂情况 将TC、TG、HDL-C、LDL-C分别以小提琴散点图表示,发现HDL-C中位水平及整体分布在Child-Pugh C级患者中显著低于Child-Pugh A+B级患者;TC、TG、LDL-C中位水平及整体分布在两组患者中差异无统计学意义。见图1。

图1 两组患者血脂小提琴散点图

2.3 影响ALC患者进展到Child-Pugh C级危险因素分析将所属的Child-Pugh等级作为因变量,年龄、性别、WBC、RBC、PLT、Cr、ALT、AST、CHE、TC、TG、HDL-C、LDL-C作为自变量进行单因素二元Logistic回归,显示年龄、WBC、RBC、Hgb、PLT、ALT、AST、CHE、TC、HDL-C、LDL-C差异有统计学意义(P<0.05)。排除TBil、Alb、PT与CTP分级之间共线性,以及TC与HDL-C、LDL-C之间的共线性,将年龄、WBC、RBC、PLT、AST、CHE、HDL-C、LDL-C纳入多因素二元Logistic回归,结果见表2。

表2 单因素和多因素Logistic回归分析影响Child-Pugh分级的危险因素

2.4 ROC曲线分析 HDL-C的ROC曲线下面积为0.783,约登指数为2.524,此数值下的敏感度为0.757,特异度为0.767,cut-off值为0.645;TC、TG、LDL-C的AUC分别为0.611、0.550、0.623,显著低于HDL-C的诊断价值。见图2。

图2 TC、TG、HDL-C、LDL-C判断ALC患者肝功能进展到Child-Pugh C级的ROC曲线

3 讨论

肝脏是脂质代谢的重要场所,随着ALC患者肝功能的进展,血脂代谢可出现紊乱,导致脂肪可在肝脏堆积。导致ALC患者脂肪积累有众多的机制,其中之一是乙醇摄入减少了脂联素的分泌和增加了血清瘦素水平,前者主要通过在肝细胞中激活核受体的方式导致肝细胞中β氧化减速和脂肪分解,后者通过单磷酸腺苷激活的激酶导致组织脂肪的累积[7]。腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是一种通过磷酸化参与脂质代谢的酶的代谢传感器,有研究表明慢性乙醇摄入可以降低AMPK的活性,并降低其对肝脏AMP/ATP比率变化的敏感性,从而导致肝脏脂肪的积累[8];胆固醇调节元件结合蛋白(SREBPs)与参与脂肪酸和TG合成的酶密切相关,而大量乙醇的摄入会导致SREBP-1活性增加,使脂肪在肝脏内大量累积[9],同时乙醇还可以通过下调AMPK活性和上调SREBP-1活性影响脂质代谢的下游靶点促进脂肪在肝脏的积累[10]。随着肝脏疾病进展到晚期阶段,肝细胞不能发挥正常的调节血脂的作用,导致ALC患者血脂水平降低[11]。

目前已有研究证明HDL-C水平与Child-Pugh分级密切相关,且对于失代偿肝硬化患者的180 d死亡风险具有预测价值[1,12],HDL-C对于ALC患者的作用体现在多个方面,例如HDL-C对ALC患者的血脂调节具有重要的作用,HDL-C大部分主要在肝脏中合成,小部分在肠道中合成,主要作用是将肝外组织细胞中的胆固醇运输至肝内,再转化为胆汁酸排出体外。HDL-C发挥其调节脂质功能的一种主要酶是对氧磷酶(PON),一项CCl4给药诱导的慢性肝损伤的实验大鼠中发现,PON1可以与HDL-C结合并通过血液循环水解脂质过氧化物,保护脂蛋白免受氧化修饰[13],PON1还可以通过自身的过氧化物酶样活性对HDL的功能发挥保护作用,同时减少脂质氧化物的积累[14],而Marsillach等[15]研究发现PON1随着肝脏损伤程度的加重活性逐渐降低,特别是Child-Pugh C级ALC患者中其活性最低,在本研究中HDL-C水平也是从Child-Pugh A级到Child-Pugh C级逐渐降低,与其一致。渠畅[16]的研究表明,ALC患者肝功能由Child-Pugh A级进展到Child-Pugh C级时,血清HDL-C水平进一步下降,这与本研究一致。

HDL-C对肝脏疾病的预后也有重要意义,有研究表明HDL-C水平下降能够预测代偿期肝硬化患者并发症的发生和急性失代偿肝硬化患者90 d死亡风险[17]。本研究通过进行多因素二元Logistic回归分析,显示患者的HDL-C为区分ALC患者Child-Pugh A+B级和Child-Pugh C级的独立危险因素,TBil、Alb、PT对于Child-Pugh分级至关重要,在一项分析不同Child-Pugh分级肝硬化患者血脂的研究中发现肝功能从Child-Pugh A级进展到Child-Pugh C级HDL-C水平逐渐下降[18],在ALC患者中本研究也观察到一样的现象,说明未来将血脂纳入ALC的Child-Pugh分级在一定程度上可以评估ALC患者肝病严重程度和预后。

ALC患者HDL-C水平下降与本身疾病恶化密切相关,在失代偿阶段常伴有感染的发生由此产生内毒素LPS,LPS与其他脂蛋白结合相比,跟HDL-C的结合有最高的亲和力[19],在给予经LPS诱导的炎症肝硬化小鼠HDL后,体内的LBP、TNF-α显著降低,同时恢复了肝内皮一氧化氮合酶和蛋白质激酶B的活性[20]。乙醇的摄入可以影响肠道菌群的改变,肠道菌群能够通过影响胆汁酸代谢的信号传导、短链脂肪酸代谢、肠内分泌细胞等多种方式调节脂质代谢[21]。低血清HDL-C还与肝硬化患者胆固醇外流能力、抗炎和内皮保护活性相关,导致肝功能进一步向Child-Pugh C级进展。

本研究通过对HDL-C绘制了ROC曲线,并根据约登指数计算出诊断Child-Pugh C级患者最佳的HDL-C水平cut-off值为0.645,目前对于HDL-C的cut-off值预测和诊断并发症的研究有许多,Cui等[12]的研究以基线HDL-C <0.4 mmol/L作为肝硬化患者180 d死亡风险的预测指标;Cheng等[22]的研究以基线HDL-C <0.54 mmol/L作为乙型肝炎相关肝硬化患者出现急性胃肠道出血患者6周死亡率独立预测指标;Rao等[23]的研究以HDL-C <36.4 mg/dl是预测慢性肝病患者1年内发生失代偿事件的可靠指标。因此,未来HDL-C对ALC患者预后的价值还有待于进一步研究。

总之,本研究将ALC患者分成Child-Pugh A+B级和Child-Pugh C级两组,对其血脂指标绘制了小提琴散点图,发现两组患者HDL-C水平有显著差异,进一步进行单因素和多因素二元Logistics回归发现,HDL-C是ALC患者进展到Child-Pugh C级的独立危险因素,再绘制了HDL-C、TC、TG、LDL-C的ROC曲线,发现HDL-C对于诊断患者进展到Child-Pugh C级有最好的诊断效能,并根据约登指数得出最佳的cut-off值为0.645。HDL-C在临床上对ALC患者的诊断和预后价值还需要进一步的研究。