中医药干预非酒精性脂肪性肝病随机对照临床研究结局指标的现状分析*

姚伟伟 刘可佳 吉 静 赵欣宇 程发峰 赵静洁,3△

1.首都医科大学附属北京友谊医院中医科 (北京,100050) 2.北京中医药大学中医学院 3.首都医科大学代谢相关脂肪性肝病中西医结合诊疗与研究中心 4.首都医科大学附属北京友谊医院流行病学与循证医学研究室

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是目前最常见的慢性肝病,全球患病率达25%,并呈持续增长趋势[1],严重危害人类健康并对社会造成巨大经济负担。由于其发病机制复杂,合并症多,现阶段尚无批准上市的治疗药物,改善患者的生活方式是重要的治疗手段。传统中医药以其多靶点、多层次、多维度的优势在NAFLD治疗上显示出一定的疗效,但评价混乱,不能形成高质量证据。本文对中医药干预NAFLD的随机对照临床研究(RCTs)的结局指标进行总结和分析,有助于更好地选取科学评价中医药疗效的核心指标,完善研究设计。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 ①研究类型为RCT;②研究对象符合NAFLD的诊断标准;③干预措施涉及中医药相关疗法,包括中药方剂、中成药、针灸、推拿、刮痧、拔罐、穴位埋线等。

1.2 文献排除标准 ①合并其他疾病的NAFLD患者,如乙型肝炎、丙型肝炎、自身免疫性肝病、糖尿病等;②单纯探讨机制的临床研究;③重复发表的文献;④治疗组病例数少于30例的文献;⑤研究类型为综述、系统综述和Meta分析;⑥病例报告或名医经验。

1.3 检索策略 本研究系统检索2018年1月1日至2022年12月31日发表的中医药治疗NAFLD的RCT文献,检索英文数据库为Medline、EMbase、Cochrane Library,中文数据库为中国知网(CNKI)、维普(VIP)和万方(Wanfang)。检索采用题名或关键词和主题词相结合的方式,检索策略为“脂肪肝”OR“非酒精性脂肪性肝病”OR“非酒精性脂肪性肝炎”AND“中医”OR“中药”OR“针刺”OR“艾灸”OR“耳穴”OR“推拿”OR“拔罐”OR“八段锦”OR“太极拳”OR“易筋经”OR“气功” AND “随机”;英文数据库检索策略为“non-alcoholic fatty liver disease”OR “non-alcoholic steatohepatitis” OR “fatty liver” AND “traditional Chinese Medicine” OR “Chinese herb” OR “acupuncture” OR “moxibustion”,“auricular point” OR“massage” OR “traditional exercise” OR “cupping” AND “randomized”。

1.4 文献筛选与资料提取 由两名研究者依据检索策略,分别通过EndNote V20.2.1文献管理软件进行文献整理和分类,阅读下载的题录信息进行初筛排除和研究主题明显不相关的文献,对可能符合的文献进一步全文阅读复筛,筛选后交叉核对,如有分歧,共同讨论解决,存在差异时由第三方决定,最终确定是否纳入。使用Excel表提取资料,提取内容包括:文献来源、样本量、干预措施、疗程、结局指标、不良反应情况等。

1.5 结局指标 结局指标为纳入文献中采用的所有指标。

2 结果

2.1 文献筛选 通过检索得到相关文献2 537篇,结合软件自动查重初筛及人工阅读标题摘要复筛得到文献83篇,进一步阅读全文排除不符合纳入排除标准的文献5篇,最终本研究纳入RCTs 78篇,其中中文文献77篇,英文文献1篇。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 质量评价 采用Review Manager 5.3风险偏倚评估工具对纳入研究的随机序列产生、分配隐藏、盲法、数据的完整性、选择性报告偏倚等方面进行质量评价。共纳入NAFLD中医药RCT 78篇,其偏倚风险评估结果见图2。

图2 78篇RCTs风险评价分布图

2.3 纳入研究的基本特征

2.3.1 样本量分析 78篇RCTs共包含7 826例患者,试验组3 871例,对照组3 955例。每项研究样本量为60～300例,平均每项研究的样本量为100.3例,均缺乏对样本量计算的描述。

2.3.2 干预措施 78篇RCTs共涉及的中医药干预措施有88篇,其中中药汤剂52篇、中药颗粒剂9篇、中成药7篇、针刺5篇、艾灸1篇、穴位埋线4篇、刮痧2篇、穴位贴敷5篇、耳穴压丸2篇、药茶1篇。

2.3.3 疗程 78篇RCTs设计的疗程为15 d至24周,其中疗程在4周(含)以内的研究5篇(6.41%);疗程在4～12周(含)的研究59篇(75.64%);疗程12～24周(含)的研究13篇(16.67%);疗程24周以上的研究1篇(1.28%)。

2.4 结局指标

2.4.1 结局指标的分类 纳入的78篇RCTs均报告了结局指标,涉及评价指标46个,每篇研究采用的评价指标数量最少为2个,最多达20个。根据指标性质将其归为6类15种。其中临床评价类有:临床疗效评价、中医证侯疗效评价(中医证候积分、体质积分)、症状评分;肝脏无创检查指标:肝脏B超、肝脏CT、肝脏弹性TE、MRI-PDFF、肝纤维化评价(FIB-4、APRI);生化相关指标:肝功能(ALT、AST、ALP、GGT、TBil、DBil)、血脂相关(TC、TG、LDL-C、HDL-C)、血糖相关(Glu、HbAIc、HOMA-IR、空腹胰岛素);人体测量学及生活质量相关:人体测量学参数(体重、BMI、腰围、臀围)、生活质量评分(SF-36、CDQL)以及安全性指标;其他指标类:肠道菌群水平、血清瘦素(LEP)、脂多糖(LPS)、摄食抑制因子-1(NSF-1)水平、脂联素(VPN)、丝氨酸蛋白酶抑制剂(Vaspin)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)和血清抑素C(Cys C)水平。

2.4.2 结局指标的使用频次 经归类的15种结局指标中,定量指标为10种(66.6%),分别为肝功能、血脂相关、血糖相关、人体测量学参数、肝脏CT、肝脏弹性TE、MRI-PDFF、肝纤维化评价、生活质量评分和其他指标类。定性指标为5种(33.3%),分别为临床疗效评价、中医证侯疗效评价、症状评分、肝脏B超、安全性指标。从结局指标在RCTs中被报告的总频次来看,较高的前5位从高到低依次为血脂相关70次(89.7%)、肝功能66次(84.6%)、中医证侯疗效评价53次(68.0%)、临床疗效评价52次(66.7%)、肝脏B超36次(46.2%)。

2.4.3 结局指标测量时间点 根据出现频次排列前2位的结局指标测量时间如下:①血脂相关:分别有5篇(7.1%)、54篇(77.1%)、10篇(14.3%)研究在治疗4周(含)、4～12周(含)、12～24周(含)进行测量,在24周以后测量的研究仅1篇(1.4%)。②肝功能:分别有5篇(7.6%)、52篇(78.8%)、8篇(12.1%)研究在治疗4周(含)、4～12周(含)、12～24周(含)进行测量,在24周以后测量的研究仅1篇(1.4%)。

2.4.4 安全性指标 78篇研究中有25篇(32.1%)研究将安全性及不良反应指标作为观察指标,9篇研究报告了胃部不适、恶心、纳呆等胃肠道反应。16篇研究报告试验未出现不良反应。其余53篇(67.9%)研究未将不良反应及安全性指标作为观察指标。

2.5 临床疗效评定标准 纳入的78篇RCTs研究中,有47篇(60.3%)研究报告了临床疗效,共8个参考标准被用于临床疗效评价。18篇研究参照《中药新药临床研究指导原则》[2]拟定,5篇研究参照《NAFLD中西医结合诊疗共识意见2017》[3]拟定,5篇研究参照《NAFLD中医诊疗专家共识意见2017》[4]拟定。参照《中医消化病诊疗指南》[5]《中国NAFLD诊疗指南2010年修订版》[6]《NAFLD中医诊疗共识意见》[7]《欧洲NAFLD诊疗指南》[8]《22个专业95个病种中医诊疗方案合订本》[9]制定疗效标准各有1篇。另有14篇研究中疗效标准没有明确的参考文献。

2.6 中医证侯疗效标准 纳入的78篇RCTs中,采用中医证候积分作为结局指标共56篇,中医证候积分制定的依据共有6篇。依据《中药新药临床研究指导原则》[2]《NAFLD中西医结合诊疗共识意见2017》[3]《NAFLD中医诊疗专家共识意见2017》[4]、分别为31篇、7篇和2篇,依据《中医消化病诊疗指南》[5]《中国NAFLD诊疗指南2010年修订版》[6]《NAFLD中医诊疗共识意见》[7]作为中医证候积分制定依据的研究各有1篇,有13篇RCTs未报告中医证侯积分疗效标准制定的参考文献。

3 讨论

本研究基于国内外数据库所收录的中医药干预NAFLD的RCT,针对结局指标的应用现状进行分析,78篇RCTs中对临床疗效的评价标准多样,缺乏统一标准。存在结局指标主次不清晰的问题,全部纳入文献均没有提及主要结局指标和次要结局指标,只是将指标排列展示,使得临床疗效评价标准不明确。而规范的临床研究中,应根据主要研究目的选择一个观察指标作为主要结局指标,作为反映疗效的主要终点。其他指标作为次要及辅助指标,突出主要指标,使临床研究更完善且合理。

NAFLD是一种以肝脏脂质堆积为主要表现、涉及多种复杂机制的多系统疾病,包括单纯脂肪变(NAFL)和脂肪性肝炎(NASH)。现阶段NASH诊断的金标准仍然是肝组织病理活检[10],78篇研究中有以NASH作为干预对象的均未涉及肝穿刺病理检查金标准。由于肝脏病理检查需要有创操作,存在一定风险,目前对于概念验证期或者Ⅲ期以前的临床研究终点指标逐步被无创指标所代替。在以降低NAFLD为靶点的新药Ⅰ/Ⅱa期临床试验中,越来越多研究倾向于使用核磁共振下质子密度脂肪分数定量评估肝脂肪变性作为主要疗效终点,无创血清学指标作为药效观察的次要或探索终点,而磁共振弹性成像有可能成为判断肝纤维化的替代终点[11]。2019年,国家药品监督管理局发布了《非酒精性NASH治疗药物临床试验指导原则》[12],明确提出了NASH终点指标的评价要点,然而现有的RCTs设计中尚未参考和实行此导则。

中医临床研究指标不仅具有一般临床研究的共性,还具有中医学自有的独特性,如证候、症状、舌脉、体质等。78篇研究中,虽然有56篇研究采用了中医证侯疗效评价,但其依据的标准众多,同类研究采用的指标差异大,合并困难,甚至部分研究自拟指标,缺乏一定的科学性和公认性。中医药学的形成和发展源于临床实践的观察和总结,其立足根本在于疗效,中医指标的缺少势必会影响中医疗效特色的体现[13]。因此,此类研究应提倡“国际公认”与“中医特色”结合,切忌直接套用西医的指标体系,“以西律中”。

综上所述,目前现有中医药干预NAFLD的RCTs存在较多问题,设计不严谨,中医药特色指标缺失,终点指标不明确或不公认。为加强中医药治疗NAFLD证据的力度,虽不应照搬西医方案,但应西为中用,制定较为规范和统一的评价指标,较为严谨的研究方法,挖掘和建立中医药特色的指标集,使中医药的疗效可以得到客观评价并获得更广泛的认可,有利于中医药治疗的全面推广,受益于广大患者。