肝性脑病临床指南和共识的质量评价及推荐意见研究*

何 新 张卓然 贺俊芝 杜宏波,3 丁 鹏 康 雷△

1.北京中医药大学东直门医院 (北京,100700) 2.湖南省直中医医院 3.北京中医药大学肝病研究院

肝性脑病(HE)是指在排除已知脑部疾病,由于严重肝功能障碍或门静脉-体循环分流异常导致的,以代谢紊乱为主要特征的中枢神经功能失调综合征[1]。根据其导致代谢紊乱的病因,HE可分为A型(急性肝功能衰竭相关)、B型(门-体旁路相关,无原发肝病)和C型(肝硬化、门脉高压或门-体分流相关)[2]。在肝硬化患者中,显性HE(OHE)的患病率为10%～14%[3,4],轻微HE(MHE)的患病率为20%～80%[5-7]。MHE可严重影响患者的生活质量,且MHE患者发展为OHE的可能较大[8],而伴随临床症状的HE患者往往预后不佳。随着HE相关研究不断进展,较多国家、协会均发布了HE领域的临床实践指南和共识,在分类、诊断、治疗和管理等方面提供了较多的推荐意见,但其制订和报告的质量以及推荐意见存在差异,一定程度上不利于HE临床规范化诊疗活动的推进。

AGREEⅡ是国际通用的指南方法学质量评价工具[9],RIGHT是国际通用的指南报告评价标准[10]。本研究采用AGREEⅡ和RIGHT工具,对近年发布的HE临床实践指南进行方法学质量和报告质量评价,并对具有循证依据的推荐意见进行汇总、比较和证据分级,为未来HE指南性文件的制订和临床实践提供有价值的参考依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索文献数据库包括中国知网(CNKI)、PubMed、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普(VIP)、万方(Wanfang)、WHO、国际指南协作网(GIN)、美国国立指南文库(NGC)、英国国家临床优化研究所(NICE)、苏格兰院际间协作网(SIGN)和医脉通数据库(Medlive),检索时限为2003年1月至2023年1月。中文检索词包括:肝性脑病、肝性昏迷、指南、共识、专家意见、规范。英文检索词包括:hepatic encephalopathy,hepatic coma,guideline,consensus,clinical practice recommendation,advice,standard。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准:国内外公开发表的指南性文件(临床实践指南/共识/规范等);研究对象为HE患者;同一协会或机构发布的指南性文件仅纳入最新版本;语种为中文或英文。排除标准:指南性文件的翻译版本;重复发表的指南性文件;指南性文件的解读或二次评价。

1.3 文献筛选和资料提取 根据制定的检索策略检索文献,将检索获得的文献题录导入NoteExpress 3.5软件进行查重。2名肝病研究人员严格按照纳入和排除标准,对查重过的文献进行独立阅读、筛选和资料提取,并进行交叉核对。如出现分歧,则咨询课题组专家进行判断。依据AGREEⅡ工具和RIGHT工具的评价条目设计指南性文件资料提取表,提取内容包括:指南名称、发布协会/机构、通讯作者、发布时间、是否采用循证方法、证据分级和推荐意见强度标准等。

1.4 方法学和报告质量评价 由2名肝病研究人员分别采用AGREEⅡ和RIGHT评价工具对纳入的指南性文件进行方法学和报告质量评价。2名研究人员在评价前均已进行评价标准培训,以确保对每个条目的评价标准相同。AGREEⅡ分为6个领域共23个条目,单个条目最高评分为7分,最低评分为1分。各领域标准化得分(百分比)计算公式为:各领域标准化得分=(实际得分-最低可能得分)/(最高可能得分-最低可能得分)。评价结束后计算2名研究人员评价得分的总和,并计算实际总得分/总最高可能得分×100%(结果保留两位小数)。根据每部指南性文件6个评价领域评分的均数可分为3个等级:A级(每个领域得分均≥60%),为“临床推荐使用”;B级(存在领域得分<60%,且得分≥30%的领域≥3个),为“修改后推荐”;C级(得分<30%的领域≥3个),为“不推荐”[11]。RIGHT分为7个领域共22个条目,单个条目的评价结果分为:“未报告(N)”指相关信息未在指南性文件中表述;“完全报告(Y)”指相关信息在指南性文件中完整表述;“部分报告(P)”指相关信息部分在指南性文件中表述;“不适用(I)”指指南性文件不适用于该条目的评价要求。为对各指南性文件的报告质量进行量化评价,对“未报告”和“不适用”赋值0分,对“完全报告”赋值2分,对“部分报告”赋值1分,评价结束后计算2名研究人员评价得分的总和并计算实际总得分/总最高可能得分×100%(结果保留两位小数)。

1.5 质量控制 正式评价前随机抽取3篇指南性文件进行预评价。采用组内相关系数(ICC)对AGREEⅡ的评价结果进行可信度检验。通过SPSS 23.0软件计算ICC值,当ICC≤0.75时,对评价员重新进行培训。当ICC值>0.75时,开始正式评价。RIGHT评价中如遇分歧,则咨询课题组专家进行判定。

1.6 主要推荐意见汇总 对采用循证方法制订的HE指南性文件中的主要推荐意见进行汇总。按照筛查与诊断、治疗、营养管理、预防,整理汇总主要推荐意见。依据GRADE标准,提取循证HE指南性文件中的证据等级和推荐意见强度。若采用其他证据分级和推荐意见强度标准,则由课题组专家依照GRADE标准进行统一。

2 结果

2.1 文献检索结果 检索共获得文献1 668篇。其中中文619篇,英文1 049篇,查重后剩余1 248篇。阅读题目、摘要和关键词后排除1 189篇,阅读全文后排除45篇,最终纳入14篇。

2.2 AGREEⅡ方法学质量评价 纳入的14部HE指南性文件经AGREEⅡ评价后,6个领域的标准化百分比均值分别为:范围与目的(40.87%)、参与人员(26.98%)、制订严谨性(23.96%)、表达清晰性(47.22%)、应用性(17.26%)、编辑独立性(18.75%)、实际总得分/最高总得分(38.27%)。无评级为A级的指南性文件,B级指南7部,C级指南7部。纳入的HE指南性文件的AGREEⅡ评价的标准化得分见表1。

表1 纳入HE指南性文件的方法学质量评分(AGREEⅡ工具)

2.3 纳入文献的基本特征 共纳入14篇文献,其中指南9篇[13,14,16-19,21-23],共识5篇[12,15,20,24,25];中文2篇[12,13],英文12篇[14-25];以循证方法为基础制订的12篇[12-19,21-23,25],其中采用GRADE标准的有9篇[13,14,16-19,21,23,25],采用牛津标准的有2篇[15,21],采用自定义标准的有1篇[12]。纳入指南性文件的基本特征见表2。

表2 纳入HE指南性文件的基本特征

2.3.1 范围和目的 14部指南性文件的平均评分为40.87%,其中最高为58.33%[14,15],最低为25.00%[24]。绝大部分指南性文件对该领域的3个条目均进行了不同程度的描述,但在预期获益和结局和适用人群的描述方面均报告不足。

2.3.2 参与人员 14部指南性文件的平均评分为26.98%,其中最高为75%[14],最低为13.89%[15-17,24,25]。所有指南性文件对参与制订人员的研究领域和在指南制订小组中担任的职务均描述不足。仅1部指南性文件[14]收集了目标人群的观点和选择意愿。5部指南性文件[15-17,24,25]未明确规定其使用者。

2.3.3 制订严谨性 14部指南性文件的平均评分为23.96%,其中最高为50.00%[22],最低为7.29%[16]。仅2部指南性文件[20,22]提供了证据检索的细节,但均未完整提供文献检索的日期范围。仅1部指南性文件[22]提供了证据检索的纳入和排除标准。以循证方法为基础制订的12部指南性文件[12-19,21-23,25]均描述了证据评估的标准,但均未描述证据文献的研究设计和方法学局限性等细节。4部指南性文件[14-16,24]未描述形成推荐建议的方法。2部指南性文件[16,18]未描述形成推荐建议时对健康、副作用和危险性的考虑。所有指南性文件均提供了推荐建议的支持证据。仅1部指南性文件[14]在发布前经过了外部专家的评审。仅1部指南性文件[21]描述了未来会进行更新。

2.3.4 表达清晰性 14部指南性文件的平均评分为47.22%,其中最高为75.00%[14],最低为16.67%[12]。所有指南性文件均提供了明确的推荐建议,并提供了筛查、预防、诊断和治疗的不同选择。仅2部指南性文件[12,20]未对推荐意见进行突出显示或分类汇总。

2.3.5 应用性 14部指南性文件的平均评分为17.26%,其中最高为60.42%[20],最低为0[16-18]。4部指南性文件[14,20,21,25]描述了应用时的促进和阻碍因素。3部指南性文件[12-14]提供了推荐意见应用的配套工具。4部指南性文件[13,14,20,21]在制订过程中考虑了潜在资源的投入。4部指南性文件[16-18,20]未提供监督和审计的标准。

2.3.6 编辑独立性 14部指南性文件的平均评分为18.75%,其中最高为91.67%[20],最低为0[12,13,15-17,25]。仅1部指南性文件[20]提供了外部赞助的说明。绝大部分指南性文件描述了制订小组成员的研究课题是否接受了外部的公司或企业赞助,但均未描述收集可能利益冲突的方法和利益冲突是否及如何影响指南性文件的制订过程。

2.4 RIGHT报告质量评价 14部指南性文件的整体报告质量相对较低,仅4部指南性文件[14,20-22]的总报告率大于50%。领域1～7的平均报告率为60.42%、40.85%、43.57%、43.88%、16.96%、17.56%、38.10%。其中领域5和领域6的平均报告率均不足20%。9部指南性文件[12,13,15-18,21,24,25]在领域5的平均报告率为0,6部指南性文件[12,13,15-17,25]在领域6的平均报告率为0,1部指南性文件[24]在领域7的平均报告率为0。纳入的HE指南性文件的RIGHT评价得分见表3。

表3 纳入HE指南性文件的报告质量(RIGHT工具)

2.5 循证指南性文件推荐意见汇总 对12部采用循证方法制订的指南性文件的推荐意见进行汇总,并依据GRADE标准,对证据分级和推荐意见强度进行提取,循证方法制订的HE指南性文件的主要推荐意见强度和证据级别汇总见表4。

表4 循证方法制订的HE指南性文件的主要推荐意见强度和证据级别汇总

主要推荐意见内容涉及筛查与诊断、治疗、营养管理和预防。筛查与诊断的主要推荐意见包括需进行HE筛查的高危人群、诊断要点、可供使用的神经生理学、神经心理学和影像学检查。肝硬化患者或存在认知症状,具有较高生活质量以及工作要求的高危人群应进行MHE筛查[13,15,19,22,23]。在存在引起HE的基础疾病时,OHE可仅根据临床症状进行诊断,而CHE的诊断需严格依赖认知功能测试[14]。疑诊HE患者应常规检测静脉血氨水平,当正常时应考虑引起神经功能损害的其他原因,但并不作为HE进展和预后的判断指标[13,14,20]。神经心理学测试(认知功能测试)是筛查和早期诊断MHE和1级HE的简便方法[13-15,20,21,23],采用年龄和教育程度矫正后的测试方法能够提高诊断的准确性,降低误诊率[13,15]。动物命名实验可作为简易的床旁检查用于检测肝硬化患者存在的CHE[21,22]。神经生理学和影像学检查可作为临床检查的补充,能够提供明确HE诊断和排除其他造成神经功能损害诊断的依据[17]。无其他肝病的血氨异常以及持续/复发性HE患者应考虑行腹部血管CT检查排除门静脉系统分流存在[23]。放射性示踪成像可提供发病机制、严重程度和治疗效果的信息,在未来可能具有一定的应用前景[16]。

治疗的推荐意见涉及临床治疗推荐的一线、二线药物和一些合并症的推荐药物。首先应积极发现和治疗造成HE的诱因。非可吸收二糖是HE临床治疗的一线药物,需确保HE患者每日达到2～3次软便[12-15,21,23],无法口服的患者可采用鼻饲或灌肠的方式。利福昔明可作为非可吸收二糖的联合药物或其不耐受时的替代药物[12-14,21]。口服BCCA、静脉注射LOLA、益生菌制剂和白蛋白可作为常规治疗效果不佳的替代治疗[13,21,23,24]。新霉素和甲硝唑被推荐作为OHE治疗的替代选择[21],但另一部指南性文件[15]认为应严格评估肠道吸收不佳的抗生素在MHE治疗中的有效性。药物治疗无效的HE患者被推荐进行肝移植[14,19],但也有指南性文件提出首次出现OHE发作[22]或OHE发作时[23]即应进行肝移植评估。以安宫牛黄丸为代表的醒脑开窍类中药,具有抗肝纤维化/肝硬化作用的中药以及中药煎剂保留灌肠也被推荐用于HE的防治[13]。为防止掩盖症状,合并维生素或微量营养素缺乏和代谢性碱中毒的HE患者应积极治疗合并症[13,22,23]。

营养管理的推荐意见以热量和蛋白质的摄入为主。推荐每日摄入总热量35～40 kcal/kg[12,21,25],且其中1部指南性文件[25]提出应以理想体重计算摄入热量。推荐少食多餐和睡前高碳水化合物加餐(至少包含复合碳水化合物50 g)[13,25]。推荐蛋白质摄入量为1.2～1.5 g/kg[13,21,25]。初始发病的HE患者应限制或禁食蛋白质[12,13],且1部指南性文件[13]提出3～4级HE患者禁止从肠道补充蛋白质。纳入的指南性文件在在植物蛋白和动物蛋白的推荐上存在一定争议,3部指南性文件[12,13,22]建议采用植物蛋白和牛奶蛋白替代动物蛋白,但1部指南性文件[23]提出除非不耐受情况下,不建议使用植物蛋白或乳蛋白替代动物蛋白。口服或肠外营养的BCCA制剂能够为膳食蛋白不耐受的患者补充所需的氮摄入量[12,13,21,25]。1部指南[25]建议应每日摄入25～45 g的纤维膳食。

预防的推荐意见以预防药物和健康宣教为主。非可吸收二糖是HE的首选预防药物[13,14,19,21-23]。利福昔明可作为非可吸收二糖的联合或替代用药[14,19,21-23],且被推荐用于非紧急TIPS术前的预防[22],但在存在高氨血症的患者中应减小剂量,增加服药次数[23]。应对患者和日常护理人员进行HE诱发因素和发作特征的宣教,以便避免诱导因素和及时发现并治疗[12-14,19]。肝功能及营养状况改善和诱因得到控制的患者,可考虑停止预防治疗[21,22]。

3 讨论

3.1 纳入HE指南性文件的基本情况 HE是临床常见的以代谢紊乱为基础的神经精神异常综合征,根据病因的不同,可分为A、B和C型[12],根据是否出现临床症状,又可分为CHE(包括MHE和无认知障碍的1级HE)和OHE。纳入的指南性文件中,肝硬化HE指南性文件2部[13,14],MHE指南性文件1部[15],HE筛查诊断指南性文件3部(放射性示踪成像、神经心理学检查、神经生理学检查)[16-18],HE营养管理指南性文件1部[25],HE指南性文件7部[12,19-24]。其中12部指南性文件[12-19,21-23,25]以循证方法为基础制订,1部指南性文件[13]提供了中医药治疗HE的推荐意见和证据。

3.2 纳入HE指南性文件的方法学质量分析 AGREEⅡ评价结果显示,纳入HE指南性文件在参与人员、制订严谨性、应用性和编辑独立性4个领域平均得分较低,均不足30%。致使HE指南性文件的方法学质量偏低的原因主要有:①未明确描述制订成员的研究领域和在小组内的职务;②未采用适当的方法,收集目标人群对指南性文件制订的意见;③未明确规定指南性文件的使用人员;④在制订过程中,未考虑对影响指南性文件应用和推广的因素以及潜在资源的投入;⑤未提供方便临床实践人员获取和使用的配套工具和方案;⑥未对制订过程中是否获得了外部资金赞助和其使用情况进行体现;⑦未收集制订成员的利益冲突,并在指南性文件中体现收集的方法、是否存在利益冲突和利益冲突是否影响制订过程。

3.3 纳入HE指南性文件的报告质量分析 RIGHT评价结果显示,HE指南性文件的整体报告质量均偏低,在评审和质量保证领域以及资金资助与利益冲突声明和管理领域的平均得分均不足20%。HE指南性文件的报告质量偏低的原因主要如下:①对基本流行病学和制订的目的描述不足;②所有指南性文件均未描述所使用的具体环境;③制订工作组成员的信息提供不全;④未对制订所基于的系统评价研究进行描述;⑤未提供证据检索的策略、纳排标准和评估过程;⑥形成推荐意见时对目标人员的观点、资源利用、公平性、可接受性等考虑不足;⑦指南性文件制订完成后未经独立评审团队进行评审;⑧缺少对赞助资金来源和作用、利益冲突及其管理的描述。

3.4 纳入HE指南性文件的推荐意见分析 HE指南性文件的推荐意见主要分为筛查和诊断、治疗、营养管理和预防。肝硬化患者和出现神经精神症状的高危工作者均应进行HE筛查。目前HE的诊断依赖于症状和神经心理学检查,且需影像学等检查排除其他导致神经精神异常的病因。HE应积极治疗原发病,临床治疗以非可吸收二糖和利福昔明为主,BCCA、LOLA、益生菌制剂、白蛋白和抗生素均可作为替代治疗选择。在药物治疗效果不佳时应考虑肝移植治疗。由于可能掩盖或加重HE的临床症状,应积极发现并治疗合并症。中医药能够改善神经精神状态、治疗原发肝病[26],其特色中药煎剂灌肠能够改善HE患者的便秘状态[27],在HE治疗中具有极大的应用潜力。HE的营养管理以保证每日热量和蛋白摄入为主,推荐采用少食多餐和睡前复杂碳水加餐的形式。指南性文件在蛋白选择上的推荐意见存在一定争议,但以推荐植物蛋白和乳类蛋白为主。预防药物的选择多数指南性文件推荐乳果糖。利福昔明可作为乳果糖的联合用药或替代用药。二级预防以健康宣教形式为主。

4 结论

本研究采用AGREEⅡ和RIGHT评价工具,对14部HE指南性文件进行方法学和报告质量评价,并对主要推荐意见和证据进行了汇总,能够为临床实践人员提供一定的参考。纳入的HE指南性文件在方法学质量和报告质量方面整体得分较低。在方法学质量方面,参与人员、制订严谨性、应用性和编辑独立性仍有待提高。在报告质量方面,评审和质量保证,资金资助与利益冲突声明和管理领域需要进一步报告。在未来指南性文件的制订过程中应注意收集目标人群的观点,制作领域内最新的系统评价,全面考虑影响指南性文件推广的因素和资源投入,收集制订成员的利益冲突,并请独立的评审团队对指南性文件进行评审。在指南性文件的内容中应提供制订成员的详细信息,对制订背景进行更全面的描述,提供系统检索证据的细节,明确规定适用人员,并提供资金赞助和利益冲突的信息。由于HE的诊断仍需严格排除其他造成神经精神异常的疾病,未来可增进HE放射性示踪成像和神经生理学研究,为HE的主动诊断提供进一步参考,并形成“药物治疗-营养管理-复发预防”的HE管理模式。