术中追加使用氨甲环酸对短节段腰椎管狭窄手术失血量及安全性的影响

朱丽坤 曹爽 刘东梅 尹倩 胡小艳 李微

(河北省中医院1.检验科；2.输血科；3.骨科 河北 石家庄 050011)

腰椎后路融合术是治疗腰椎管狭窄的主要入路，但由于该术式操作时间长，剥离范围广，创面大，术中常有较多出血，影响患者术后康复。 纤溶系统激活是导致腰椎后路融合术失血量大的重要原因[1]，围手术期合理应用抗纤溶药能适度抑制纤溶系统活化，从而降低术中出血量和术后引流量，而不增加血栓栓塞的发生风险[2-4]。 氨甲环酸(tranexamic acid，TXA)是1 种价格低廉、安全性高的新型抗纤溶药物，其通过与纤溶酶原的赖氨酸位点结合、抑制纤溶酶原吸附纤维蛋白，从而产生抑制纤维蛋白降解和血凝块保护作用[5]，与经典抗纤溶药物氨基己酸的毒性相近，但其在组织中作用更强、效力也更持久[6]。 在脊柱外科围手术期的氨甲环酸应用方式主要为静脉滴注，但在用药方案(用药时间、用药剂量等)上不尽一致[7]。 目前有关TXA 降低腰椎融合术中出血量的研究较缺乏，且尚无统一标准和专家共识。 我们拟观察术中追加使用氨甲环酸对短节段腰椎管狭窄手术失血量的影响，并探讨本用药方案的安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年1 月至2022 年3 月腰椎管狭窄症拟行腰椎后路融合手术的患者108 名，均具有长期反复腰腿痛、下肢渐进性无力、间歇性跛行等明显临床表现，并经X 线平片、CT 及MRI 等影像学证实。 纳入标准:年龄18 ～65 岁；病程1 年以上；融合节段2 ～3 个；保守治疗3 个月以上无效；肝肾、血小板及凝血功能正常。 排除标准:对TXA 过敏或禁忌；腰椎手术史；有血栓、癫痫、心脑血管病病史；近期服用抗凝、溶栓、活血化瘀等影响凝血功能的药物；血红蛋白(Hb)＜100 g/L。 按照随机号码表法将符合纳入标准和排除标准的患者随机分为对照组、TXA 组、追加组，各36 名。 3 组患者在性别、年龄、体重指数、手术节段、手术时间、深静脉血栓危险评分(Autar 评分) 、合并症等一般临床资料方面无统计学差异(P＞0.05)，具有可比性，见表1。

对照组TXA 组追加组n 363636男/女(n)17/1915/2116/20年龄(岁)51.8±9.352.3±8.651.9±8.9体重指数(kg/m2)25.0±2.624.6±2.923.9±2.8手术节段(2/3，个)30/628/829/7手术时间(min)195±31200±26193±27 Autar 评分(分)10.1±1.59.9±1.610.2±1.3合并症 高血压787糖尿病322

1.2 干预方法

所有手术采用后路全椎板切除减压术＋椎弓根螺钉固定术＋椎间融合术，均由同一组高年资外科医师完成。 对照组围手术期不应用TXA；TXA 组麻醉成功后、手术切皮前15 min 静脉滴注含1 g TXA 的生理盐水混合液100 mL；追加组麻醉成功后、手术切皮前15 min 静脉滴注含1g TXA 的生理盐水混合液100 mL，输完后3 h，再追加10 mg/kg体重的TXA 静脉滴注。 如术中术后Hb＜70 g/L 或Hb≥70 g/L 但患者存在贫血症状如头晕、心悸、精神萎靡等，则输异体红细胞悬液。 当术后每日引流量＜50 mL 时拔除引流管。 术后2 d 嘱患者多做翻身和抬腿活动，以预防血栓形成。 术后3 d 行双下肢静脉超声检查。

1.3 观察指标

1.3.1 3 组患者围手术期失血及输血指标比较

记录3 组围术期总失血量、显性失血量、隐性失血量、术中失血量、术后引流量、输血率。 总失血量＝血容量术前×(HCT术前-HCT术后)，血容量术前＝K1×身高(m)×3＋K2×体质量＋K3，公式中K1男＝0.366 9，K1女＝0.356 1；K2男＝0.032 2，K2女＝0.033 1，K3男＝0.604 1，K3女＝0.183 3，参照Nadler 公式[8]。 显性失血量为术中失血量与术后引流量之和，隐性失血量为总失血量与显性失血量的差值。 术中失血量＝吸引器中的液体量-术中冲洗的液量＋纱布垫增加的净重。 患者术中术后如有输血的情况，隐性失血量＝总失血量＋输血量-显性失血量。

1.3.2 3 组患者围手术期血液学、炎性及肝肾指标

于术前及术后第3 d 分别测定Hb、HCT、凝血酶原时间国际标准化比值(PT-INR)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、血小板数量(BPC)、D-二聚体(D-D)、纤维蛋白原(FIB)、C 反应蛋白(CRP)、谷丙转氨酶(ALT)、血尿素氮(BUN)等指标。

1.3.3 术后不良事件追踪

术后第12 周通过门诊或电话随访询问是否出现深静脉血栓、肺栓塞、癫痫、肝肾损害等不良事件。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 3 组患者围手术期失血及输血指标比较

追加组总失血量、显性失血量、术中失血量、术后引流量低于对照组和TXA 组(P＜0.05)，输血率低于对照组(P＜0.05)。 TXA 组术后引流量、输血率低于对照组(P＜0.05)。 3 组隐性失血量无统计学差异(P＞0.05)。 见表2。

对照组TXA 组追加组n 363636总失血量(mL)1 369.8±276.3 1 273.9±250.2 968.7±209.6显性失血量(mL)876.4±235.9 789.3±221.7 590.5±164.3隐性失血量(mL)493.4±298.5 484.6±280.2 478.2±213.9术中失血量(mL)457.8±146.6 423.9±162.3 318.7±120.7术后引流量(mL)术后1 d 262.3±51.7219.8±37.1 164.6±25.0术后3 d 156.3±37.6145.3±22.3 107.2±18.6输血率(%)14(38.9)5(13.9)3(8.3)

2.2 3 组患者手术前后血液学、炎性及肝肾指标比较

与术前比较，3 组Hb、Hct、BPC 下降(P＜0.05)，D-D、FIB、CRP 升高(P＜0.05)，但TXA 组、追加组Hb、Hct、BPC、D-D、CRP 的变化程度＜对照组(P＜0.05)，追加组Hb、Hct、BPC、D-D、CRP 的变化程度＜TXA 组(P＜0.05)。 3 组间及组内术前、术后1 d、术后3 d 的PT-INR、PT、APTT、ALT、BUN 比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，且均在正常值范围内，见表3。

2.3 不良事件

所有患者术后追踪均未发现深静脉血栓、肺栓塞、癫痫、肝肾损害等严重不良事件。

3 讨论

TXA 是1 种合成的赖氨酸衍生物，能通过与纤维蛋白分子上的赖氨酸结合位点的竞争性吸附，来阻止纤溶酶与纤维蛋白结合，从而达到抑制纤维蛋白溶解和减少失血的目的。 临床上常将TXA 用于膝髋关节置换术，以减少手术创伤所致的出血[9]。腰椎后路融合术需要广泛椎板减压、椎间关节融合、螺钉内固定等操作，手术时间长，会使机体纤溶系统活性增高，从而导致出血增加，有文献[10]显示在双节段腰椎后路融合术中的总失血量可达1 000 mL 以上。

指标TXA 组(n ＝36)对照组(n ＝36)追加组(n ＝36)术前术后1 d术后3 d术前术后1 d术后3 d术前术后1 d术后3 d Hb(g/L)125.1±12.9 102.3±11.587.7±13.2123.6±11.9 110.7±11.099.2±10.7125.3±14.5 116.2±13.7 110.4±12.6 Hct(%)38.7±3.733.8±3.628.0±3.839.0±3.235.3±3.631.6±3.838.6±3.937.1±3.534.5±3.3 PT-INR1.02±0.081.07±0.071.09±0.061.00±0.081.05±0.081.07±0.091.01±0.071.03±0.091.06±0.10 PT(s)11.2±0.511.4±0.611.9±0.711.0±0.511.5±0.611.7±0.711.2±0.611.4±0.511.8±0.6 APTT(s)31.7±3.530.6±3.429.5±3.132.7±3.630.8±3.029.7±2.631.3±2.930.6±2.829.8±2.7 BPC(×109/L) 189.7±72.2 177.8±43.0 135.8±25.3 190.5±70.8 173.6±51.3 151.9±30.9 193.6±71.7 182.7±60.3 173.8±41.6 D-D(mmol/L) 128.9±44.5 260.7±53.8 391.7±69.1 127.8±41.6 235.9±50.9 351.9±67.2 129.8±64.5 172.7±60.1 243.9±53.4 FIB(g/L)3.0±0.63.3±0.53.6±0.53.1±0.73.4±0.63.7±0.73.1±0.93.5±0.93.8±1.0 CRP(mg/L)2.6±1.535.9±8.160.2±13.92.8±1.621.9±6.549.3±11.72.7±1.815.8±4.629.32±7.8 ALT(U/L)15.9±9.116.2±9.516.7±9.616.4±6.717.1±8.318.3±10.518.3±6.718.7±7.919.2±11.0 BUN(mmol/L) 5.9±1.06.1±1.56.1±1.76.0±1.26.1±1.66.2±1.76.2±1.36.3±1.36.5±1.4

目前有关TXA 降低腰椎融合术中出血量的研究较缺乏，在用药方法、剂量及时机等方面不尽相同，且尚无统一标准和专家推荐。 既往研究[11]对不同负荷量和持续输注量进行对比研究，显示高剂量TXA (首次负荷量10 mg/kg＋持续输注量2 mg/kg)较低剂量(首次负荷量5 mg/kg ＋持续输注量1mg/kg)能够更为有效的减少单节段腰椎手术的围术期失血；另有研究[12]发现术前静脉输注2 g 联合术后再次输注同等剂量的TXA，与术前单独静脉输注2 g 的TXA 相比，能获得更佳的止血疗效，且不增加静脉血栓的发生风险。 此外还有研究[13]探讨了不同途径应用TXA 在多节段腰椎融合术中的疗效，结果显示，TXA 静脉联合局部给药控制围手术期失血作用优于单一途径给药，且不增加并发症的发生率。 早期研究证实TXA 抑制纤溶亢进的最低药物血浆浓度为5～10 mg/L[14]； 而10～15 mg/L为TXA 抑制纤溶亢进的最低所需剂量[15]，本研究拟探讨术中静脉追加10 mg/kg 的TXA 的止血效果及安全性。 结果显示，追加组总失血量、显性失血量、术中失血量、术后引流量以及Hb、Hct 的下降程度低于对照组和TXA 组(P＜0.05)，输血率低于对照组(P＜0.05)，表明术中追加应用TXA 对腰椎融合术中失血和输血具有明显的干预作用。 但本研究未显示3 组隐性失血量的明显差异，与其他研究[16]一致，可能与TXA 的止血机制为稳定血块有关，并与术后常规引流以及本研究的病例数较少相关。 隐性失血的发生机制不明，多认为与溶血引起Hb 丢失、伤口积血渗血等有关[17]。 本研究发现，追加组BPC 的下降程度小于对照组和TXA 组，分析与TXA 对血小板的保护功能有关，TXA 能有效减缓纤溶酶诱导的血小板活化过程，具有保护血小板功能的作用[18]；而追加组CRP 的升高幅度小于对照组和TXA 组，表明术中追加TXA 可有效缓解术后的炎症反应[19]，但作用机制尚未明确。 D-D是在纤溶酶的作用下，由交联纤维蛋白裂解而产生的特异性产物， 其浓度水平能够反映交联纤维蛋白裂解及纤溶系统的活跃程度，D-D 水平升高提示机体纤溶系统活性增高。 本研究中，追加组D-D 的升高幅度小于TXA 组(P＜0.05)， 表明术中追加TXA 有助于更加有效地抑制术后纤溶反应，既往研究[20]显示，与单次静脉使用TXA 相比，全髋关节置换术(THA)围术期多次使用TXA 可以显著提升其止血及抗纤溶效果。 涉及TXA 使用的安全性问题主要包括血栓形成、肝肾功能损害、癫痫等。 由于TXA 对纤溶系统的抑制作用，因此理论上可增加血栓的发生风险[21]，而氨甲环酸主要经过肝肾排泄[22]，当血药浓度过高时可加重肝肾负担或兴奋神经系统导致癫痫。 在本研究中，TXA 组术后PT-INR、PT、APTT 无明显变化、术后B 超追踪均未发现深静脉血栓形成，术后ALT、BUN 等肝肾指标较术前无明显升高，术后无癫痫发生，表明本研究用药方案的安全性。 但后续仍需在使用剂量方面进行多病例的随机性对照试验，以达到止血与抗凝的平衡。

2019 年《中国骨科手术加速康复围手术期氨甲环酸与抗凝血药应用的专家共识》认为，目前TXA 给药方式包括单次静脉滴注或多次静脉滴注，单次应用为切皮前15 min 给予15 ～30 mg/kg 或1～2 g。 多次应用首次同单次应用，术后按不同时间节点(每间隔3～8 h)给药2 ～3 次(每次15 mg/kg或1～2 g)。 本研究手术切皮前15 min 静脉滴注含1g TXA，3 h 后再追加10 mg/kg 体重的TXA。 本文方案用药量介于单次应用和多次应用之间，临床实践中发现该方案止血效果优于单次给药，理论上不良事件发生风险可能小于术后按不同时间节点给药多次，但我们并未对本文方案和《共识》推荐的多次应用方案进行对比研究，是本研究的局限性。

综上所述，术中静脉追加TXA 可有效减少短节段腰椎管狭窄手术失血量，但不增加凝血障碍、血栓形成、肝肾功能损害等并发症的发生风险。