脑卒中静脉溶栓后早期神经功能恶化诺莫图预测模型的建立与验证

邓 勇, 李 迪, 祁恒旭, 孙小鹏

(大连市中心医院神经介入及神经重症科, 辽宁 大连 116033)

脑卒中是脑血管疾病中最常见的类型,是由于脑部血管闭塞致脑组织缺血、缺氧发生坏死损伤的一种疾病,其发病率、并发症发生率及死亡率均较高,危害性大。我国脑卒中临床诊治指南表明,急性缺血性脑卒中在发病4.5 h内给予静脉溶栓(IVT)治疗可恢复脑部血液供应,减少脑组织损伤[1]。重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)是临床上常用的溶栓药物,对脑卒中患者的疗效及安全性已获得广泛认可,但仍有10%～40%的患者在接受rt-PA溶栓后,短期内神经功能好转后呈渐进性或阶梯型恶化,此现象称为早期神经功能恶化(END),增加致残风险[2-3]。因此,探究导致IVT后END的影响因素并早期识别和及时干预,对改善患者预后具有重要意义。

炎症反应在脑卒中的发生、发展及不良预后中起到重要作用。中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)作为一种临床常用的反映炎症严重程度的实验室指标,对癌症、血管病变类疾病的预后具有较好的预测价值[4]。Hu等[5]研究报道,营养不良与脑卒中患者不良预后密切相关,营养不良可阻碍神经可塑性相关蛋白的表达,影响卒中后脑神经功能的恢复。预后营养指数(PNI)是一种客观的易获取的营养指标,在心脑血管疾病预后预测方面已获得肯定[6]。本研究以二元Logistic回归模型明确END的影响因素,并构建可视化风险列线图模型,旨在为脑卒中溶栓后IVT的防治提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2020年5月至2023年5月期间在本院就诊的182例脑卒中患者的临床资料,其中男性116例,女性66例,年龄51～76岁,平均年龄(65.03±6.42)岁。纳入标准:(1)符合文献[1]中关于脑卒中的相关诊断;(2)发病时间<4.5 h,符合溶栓适应证,接受rt-PA溶栓治疗;(3)经头部CT检查排除颅内出血:(4)家属同意经IVT治疗,签署本研究知情同意书;(5)资料完整、齐全。排除标准:(1)存在活动性内出血;(2)存在既往脑出血史;(3)伴有严重肝、肾功能障碍或严重糖尿病;(4)合并颅内肿瘤、动脉瘤等恶性肿瘤;(5)近3个月内有心肌梗死或外科创伤手术史;(6)合并严重自身免疫系统疾病及严重炎性疾病。本研究已获本院伦理委员会审核批准(批号:2020019)。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 入院时立即收集患者基线资料,包括年龄、性别、体质指数(BMI)、吸烟史、饮酒史、合并症(糖尿病、高血压、冠心病、高脂血症、心房颤动)、既往脑梗死情况、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分。入院后溶栓前,患者行头颅CT检查确定梗死部位(前循环皮质、基底节区、放射冠、后循环);脑血管超声检查明确责任血管狭窄程度,并行心电图检查;采集患者肘静脉血8 mL两份,其中一份全血以全自动血液细胞分析仪(希森美康,XS-500ix)检测白细胞计数(WBC)、中性粒细胞计数(NE)、淋巴细胞计数(Lym)、血红蛋白(Hb),另外一份离心10 min(3 000 r/min),取上层血清,采用全自动生化分析仪(山东博科生物产业有限公司,BK-200型)检测血清白蛋白(Alb)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)、血肌酐(Scr)、尿酸(UA)水平;以指尖血检测糖化血红蛋白(HbA1c)水平,根据患者病史、血管病变、实验室指标等进行急性卒中Org10172治疗试验(卒中TOAST分型)[大动脉粥样硬化性卒中(LAA)、心源性卒中(CE)、小动脉闭塞性卒中(SAO)、其他或原因不明卒中(UND)]。记录发病至溶栓时间、溶栓时间。溶栓后再次评估NIHSS评分。

1.2.2 PNI和NLR计算 计算公式:PNI=5×Lym+Alb;NLR=NE/Lym。

1.2.3 END判断标准及分组 END判定标准[7]:溶栓后24 h内NIHSS评分较入院时增加≥4分或死亡。根据溶栓后患者发生END的情况分为END组(n=52)和非END组(n=130)。

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较两组患者在年龄、性别、BMI、吸烟史、饮酒史、合并症(糖尿病、高血压、冠心病、高脂血症、心房颤动)、卒中TOAST分型、梗死部位及TC、TG、HDL-C、LDL-C、Scr、UA水平方面比较,差异无统计学意义(P>0.05)。END组既往脑梗死占比、入院时NIHSS评分、发病至溶栓时间、溶栓时间、责任血管重度狭窄占比及HbA1c、WBC、NLR水平高于非END组,Hb、PNI水平则低于非END组(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 导致脑卒中IVT后发生END的二元Logistic回归分析将患者脑卒中IVT后发生END作为因变量(是=1,否=0),将END组和非END组存在差异的因素作为自变量,其中存在既往脑梗死(是=1,否=0)、责任血管狭窄程度(重度=2,中度=1,轻度=0)均为分类变量,其余为连续变量,全部纳入二元Logistic回归模型。结果显示,入院时高NIHSS评分、高HbA1c、责任血管重度狭窄及高NLR和低PNI是脑卒中IVT后发生END的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 导致脑卒中IVT后发生END的二元Logistic回归分析

2.3 脑卒中IVT后发生END的诺莫图预测模型建立及验证

2.3.1 预测模型构建 根据独立危险因素建立脑卒中IVT后发生END的预测模型方程:Logit(P)=0.077+0.549×入院NIHSS评分+0.485×HbA1c+0.824×责任血管重度狭窄+1.123×NLR+1.279×PNI(χ2=20.542,P<0.001)。建立列线图,每项独立危险因素分值为上方Points标尺分值,总分范围(Total Points)80～220分,对应风险范围(Risk)0.1～0.9,分数越高发生END的风险越大。见图1。

图1 脑卒中IVT后发生END的诺莫图模型列线图 图2 脑卒中IVT后发生END诺莫图预测模型的校准曲线

2.3.2 模型内部验证 Bootstrap法对脑卒中IVT后发生END预测模型进行内部验证,结果显示模型区分度良好(C-index指数=0.808,95%CI:0.725～0.882);Calibration curve显示模型拟合度好(Hosmer-Lemeshowχ2=0.313,P=0.109),见图2。

2.3.3 模型预测效能 分别单独应用PNI、NLR预测脑卒中IVT后发生END的AUC为0.751、0.742;引入独立危险因素构建的诺莫图预测模型进行回顾性验证,结果显示其AUC为0.928(95%CI:0.880～0.961,P<0.05),灵敏度、特异度、约登指数分别为92.31%、91.54%、0.839,诺莫图预测模型的预测效能优于PNI、NLR单独预测效能(P<0.05)。见表3、图3。

图3 脑卒中IVT后发生END诺莫图预测模型的ROC曲线图

表3 构建诺莫图模型预测IVT后发生END的风险价值

3 讨论

随着我国步入老龄化社会,脑血管疾病的发病率逐年攀升,给人们的身体健康造成很大威胁。黎建乐等[8]研究报道,我国脑卒中发病率以每年8.7%的速度上升,70%的生存者伴有不同程度的残疾,三分之一的患者发生死亡。IVT已成为公认的开通血管、恢复神经功能的有效手段之一,但IVT后发生END会降低IVT的疗效,致使患者病情出现恶化,严重影响其预后。因此,筛选脑卒中IVT后发生END的高危临床因素,建立可视化风险预测模型,有助于快速甄别高风险人群,为临床干预治疗提供有力依据。

本研究对比IVT后END和未END患者的临床资料,并通过Logistic回归模型分析发现,入院时高NIHSS评分、高HbA1c、责任血管重度狭窄及高NLR和低PNI是脑卒中IVT后发生END的独立危险因素,提示患者入院时NIHSS评分、HbA1c、责任血管狭窄程度及NLR、PNI与溶栓后发生END有关。分析其原因,脑卒中可导致脑组织和神经元细胞发生损伤引发局部炎症反应,促使大量促炎因子释放,可能使淋巴细胞数量和活性下降,大脑皮质的中性粒细胞则通过结合各种黏附分子聚集于缺血区域,释放自由基、细胞因子等破坏血脑屏障,加剧IVT后缺血再灌注损伤,促使END的发生[9-10]。淋巴细胞和中性粒细胞可能以不同的机制介导卒中后的炎症反应,诱导END的发生,而NLR可反映两指标的综合变化,更加稳定有效。Paudel等[11]研究发现,NLR值升高则急性脑缺血性脑卒中(AIS)患者发生颅内出血的风险增加。Wan等[12]研究发现,NLR是一种易计算的血清标志物,对成年急性缺血性和出血性卒中患者的短期预后具有较好的预测作用。

营养不良已被证实与心力衰竭、恶性肿瘤及卒中等多种疾病的不良预后有关。Xiang等[13]研究表明,患者营养水平与急性缺血性卒中(AIS)后3个月的预后结局相关,入院时营养不良会增加卒中患者溶栓后不良预后的风险。PNI是由Alb和Lym计算所得,是评估机体营养状态的有效指标,具有易获取、无创的特点。既往有研究报道,Alb对神经元具有保护作用,Lym有助于炎症的愈合和修复,减少神经细胞损伤,因此PNI可能参与脑卒中后神经功能恢复[14-15]。卒中发生后营养状况良好的患者可为机体提供充足的能量,抵御机体代偿性消耗,利于器官功能的恢复,还可保护神经元细胞,促进中枢神经系统功能恢复,故PNI值偏高则可降低溶栓后END的发生风险[16-17]。

除上述危险因素外,入院NIHSS评分偏高、高HbA1c及责任血管重度狭窄亦可增加溶栓后发生END的风险。HbA1c水平较高时,体内处于高血糖状态,炎症反应更加剧烈,加重缺氧性神经元的损伤。NIHSS评分升高且高血糖,可导致血液高凝,促使责任血管发生重度狭窄,血流再灌注不足,IVT后发生END的风险增大[18-19]。

综上所述,入院时高NIHSS评分、高HbA1c、责任血管重度狭窄及高NLR和低PNI是脑卒中IVT后发生END的独立危险因素,引入独立危险因素构建的诺莫图预测模型区分度、拟合度良好,可直观地预测IVT后发生END的风险,为早期筛查高风险END的人群提供参考依据,具有一定的临床指导价值。