脐血CCSP、TGF-β1、IP-10 水平与早产儿支气管肺发育不良的关系及预测价值

王锦 王彬彬 贺少军

（南阳医学高等专科学校第一附属医院儿科，河南 南阳 473000）

支气管肺发育不良（Bronchopulmonary dysplasia，BPD）为一种新生儿肺部疾病，多由分娩前炎症反应影响胎儿肺部引起[1]。报道显示[2]，近年来早产儿存活率显著提高，但由于早产儿肺部发育不成熟，且长期接受氧疗易导致BPD 发生，对患者呼吸系统、神经系统造成严重影响。因此，尽早预测评估早产儿BPD 发生风险，给予相应干预措施具有重大意义。以往临床多通过早产儿病理表现结合用氧时间超过28 d 进行BPD 诊断，但易错失最佳治疗时机，影响患儿预后恢复。转化生长因子-β1（Transforming growth factor- β1，TGF-β1）为一种炎症、促纤维化因子，可促进肺部组织纤维化，与胎儿呼吸系统疾病的发生、发展具有一定联系；干扰素诱导蛋白-10（Interferon induced protein-10，IP-10）为CXC 家族趋化因子，可刺激单核细胞、自然杀伤细胞及T 细胞迁移；Clara细胞分泌蛋白（Clara cell secretory protein，CCSP）为远端支气管分泌的一种蛋白，可抑制炎症反应及肺组织氧化应激损伤等多种生物学功能[3-5]。

目前关于上述指标与BPD 的相关研究较少，基于此，本研究试分析脐血CCSP、TGF-β1、IP-10 水平与早产儿BPD 的关系及预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年8 月至2022 年8 月我院收治的80例早产儿作为研究对象，根据患儿出生后28 d 是否发生BPD 将患儿分为BPD 组（n=31）和非BPD 组（n=49）。其中BPD 组男17 例，女14 例；胎龄28～32 w，平均胎龄29.84±0.52 w；出生体质量1.4～1.9 kg，平均出生体质量1.62±0.08 kg。非BPD 组男29 例，女20 例；胎龄28～32 w，平均29.53±0.44 w；出生体质量1.3～1.9 kg，平均出生体质量1.55±0.08 kg。两组一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院伦理委员会审核批准，患者家属知晓本研究并签订知情同意书。纳入标准：胎龄28～32 w；存活时间均≥28 d；出生后24 h 内进入重症监护室。排除标准：胎粪吸入综合征者；合并气胸、胸腔积液及肺部包块病变者；合并先天性心脏病或严重动脉导管未闭者；预计存活时间＜28 d 者；合并苯丙酮尿症或其他遗传代谢性疾病者。

1.2 方法

根据BPD 严重程度将BPD 组患者分为轻度BPD、中度BPD 和重度BPD。比较BPD 组、非BPD组及不同病情BPD 患儿脐血相关指标水平（CCSP、TGF-β1、IP-10），分析脐血相关指标水平与发生BPD及严重程度相关性及对早产儿发生BPD 的影响，并采用受试者工作特征（Receiver operating characteristic，ROC）曲线分析脐血相关指标对早产儿发生BPD 的预测价值。

1.3 观察指标

1.3.1 病情严重程度

BPD 严重程度根据需吸入氧浓度（Fraction of inspired oxygen，FiO2）进行评估，其中轻度：未用氧；重度：FiO2＜0.30；重度：FiO2≥0.30 或需要机械通气。

1.3.2 脐血CCSP、TGF-β1、IP-10 水平

抽取所有患儿入院时脐血2 mL，3000 rpm 离心5 min 后，分离血清。采用酶联免疫吸附法测定血清TGF-β1、IP-10、CCSP 水平，仪器选用HED-SY96S型酶标仪，试剂盒购于武汉生源科技公司。所有操作均严格按照试剂盒及仪器相关说明进行。

1.3.3 脐血CCSP 水平与BPD 的相关性

对是否发生BPD 及其严重程度进行赋值，其中是否发生BPD（否=1，是=2）；BPD 严重程度（轻度=1，中度=2，重度=3），采用Spearman 模型分析入院时脐血CCSP 水平与是否发生BPD 及BPD 严重程度的相关性。

1.3.4 Logistic 回归OR 值

以早产儿是否发生BPD 为因变量，将患儿入院时脐血CCSP、TGF-β1、IP-10 水平作为自变量，对自变量进行赋值（以80 例的平均值为界：小于等于平均值赋值为1，大于平均值赋值为2）。CCSP 中小于等于40.66 ng·mL-1赋值为1，大于40.66 ng·mL-1赋值为2；TGF-β 中小于等于8.37 ng·mL-1赋值为1，大于8.37 ng·mL-1赋值为2；IP-10 中小于等于30.62 ng·mL-1 赋值为1，大于30.62 ng·mL-1赋值为2。采用Logistic回归方程分析发生BPD 的危险因素和保护因素。OR＞1 表示该因素是其危险因素，OR＜1 表示该因素是其保护因素。

1.3.5 预测的准确性

以BPD 早产儿为阳性样本，以非BPD 早产儿为阴性样本绘制ROC 曲线。预测价值分析采ROC 曲线，曲线下面积（Area Under Curve，AUC）越接近于1，表示该指标用于预测BPD 的发生越准确。

1.4 统计学方法

数据采用SPSS23.0 软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，两组间比较采用独立样本t 检验，多组间比较以单因素方差分析，两两比较以LSD-t 检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组脐血各指标水平比较

入院时，BPD 组脐血CCSP 水平明显低于非BPD组，BPD 组脐血TGF-β1、IP-10 水平明显高于非BPD组（P＜0.05），见表1。

表1 两组脐血各指标水平比较（）

表1 两组脐血各指标水平比较（）

注：与非BPD 组相比，*P＜0.05。

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2.2 轻度、中度、重度BPD 患儿脐血各指标水平比较

轻度、中度、重度BPD 患儿脐血CCSP 水平比较：轻度BPD＞中度BPD＞重度BPD（P＜0.05）；轻度、中度、重度BPD 患儿脐血TGF-β1、IP-10 水平比较：轻度BPD＜中度BPD＜重度BPD（P＜0.05）。见表2。

表2 轻度、中度、重度BPD 患儿脐血各指标水平比较（）

表2 轻度、中度、重度BPD 患儿脐血各指标水平比较（）

注：与轻度BPD 相比，*P＜0.05；与中度BPD 相比，#P＜0.05。

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2.3 相关性分析

入院时脐血CCSP 水平与是否发生BPD 及BPD严重程度均呈负相关（r=-0.644、-0.549，P＜0.05）；入院时脐血TGF-β1 水平与是否发生BPD 及BPD 严重程度均呈正相关（r=0.516、0.493，P＜0.05）；入院时脐血IP-10 水平与是否发生BPD 及BPD 严重程度均呈正相关（r=0.702、0.687，P＜0.05）。

2.4 偏回归分析

Logistic 回归分析显示，入院时TGF-β1（＞8.37 ng·mL-1）、IP-10（＞30.62 ng·mL-1）水平是早产儿发生BPD 的危险因素；入院时CCSP（＞40.66 ng·mL-1）水平是早产儿发生BPD 的保护因素。表3。

表3 偏回归分析

2.5 ROC 分析

结果显示，入院时脐血CCSP、TGF-β1、IP-10 水平联合预测早产儿发生BPD 的AUC 为0.854，最佳预测敏感度、特异度分别为87.10%、67.35%。详细见表4。

表4 ROC 分析

3 讨论

早产儿机体器官组织相较于足月新生儿发育迟缓，出生后易合并多种疾病，其中BPD 为早产儿、低体重儿常见的慢性疾病，对患儿生长发育、生命安全造成严重威胁[6]。目前临床对于BPD 诊断及分度的评估方案均需要新生儿出生后28d 才能准确进行，易导致患儿错失最佳干预时机，影响预后恢复。因此，积极探讨BPD 早期评估方案具有重大意义。

国内学者研究表明[7]，BPD 新生儿脐血、血清中均可检测到与正常新生儿存在明显差异的细胞因子、蛋白，因此可通过早期检测相关生化指标水平进行评估诊断。本研究结果显示，两组及不同BPD 病情患儿脐血CCSP 水平具有差异，据此可推测CCSP 与早产儿BPD 的发生、发展具有一定联系。呼吸道上皮中存在大量Clara 细胞，可分泌CCSP 发挥抗氧化应激、抗炎等功能，参与急慢性肺炎等肺部疾病的发生、发展中[8]。报道显示[9]，CCSP 可通过肺泡-毛细血管屏障进入血循环，抑制Th2 因子，防止中性粒细胞及嗜酸粒细胞活化，减少多种趋化因子生成，缓解机体炎症状态。国内学者研究发现[10]，BPD 患儿肺组织局部细胞促炎性细胞因子水平下降，抗炎系统平衡失调可导致CCSP 水平下降，促进促炎因子表达，加重肺部损伤。此外，高氧作用下肺组织可生成活性氧，活性氧可损伤Clara 细胞，阻碍肺泡分化，影响肺泡发育[11]。因此，CCSP 与早产儿BPD 的发生、发展密切相关。

早期肺泡炎症及肺间质纤维化为BPD 主要病理表现，TGF-β1 为一种多功能细胞因子，具有多种细胞学功能，包括调控细胞生长、分化、增殖、凋亡等，对于调控免疫系统具有重要作用，不同发育阶段细胞具有不同活性，适量表达有利于肺部发育，但过量表达可抑制肺泡发育并促进纤维化[12]。IP-10 由单核细胞、内皮细胞等多种炎性细胞分泌产生，具有趋化并激活单核巨噬细胞、粒细胞的作用，在肺动脉高压、肺栓塞等多种肺部疾病中均存在表达异常升高的现象[13]。本研究结果发现入院时TGF-β1（＞8.37 ng·mL-1）、IP-10（＞30.62 ng·mL-1）水平为早产儿发生BPD的危险因素，提示临床可通过早期监测其水平变化评估早产儿BPD 的发生风险。相关研究发现[14]，IP-10不仅具有单核细胞趋化功能，还可抑制血管内皮细胞修复，从而加重BPD 时肺组织损伤。而TGF-β1 可通过与肺组织细胞受体结合，阻碍肺微血管的发育，提高其通透性，促进炎性因子释放，形成恶性循环，加重BPD 病情[15]。基于上述研究结果，本研究采用ROC分析上述血清指标对BPD 的评估价值，结果显示各指标联合预测早产儿发生BPD 的AUC 为0.854，具有较高预测价值。

综上所述，脐血CCSP、TGF-β1、IP-10 水平与早产儿发生BPD 密切相关，临床可通过其早期评估病情，以针对性制定干预方案，改善预后。