达格列净联合西格列汀在糖尿病肾脏疾病患者治疗中的临床效果及对纤维化指标的影响

毛宏卫 李文 叶松

（铅山县人民医院内五科，江西 上饶 334500）

糖尿病肾脏疾病（Diabetic kidney disease，DKD）是由高血糖及相关糖代谢紊乱所引发。在DKD 的早期阶段，患者可能出现持续性蛋白尿，但通常没有明显症状，但随着病情的进展，DKD 会严重影响患者的生命质量。因此，控制血糖水平对于预防DKD 的发生和减缓疾病进展至关重要[1]。

西格列汀是一种DPP-4 抑制剂，它通过增加肠道中胰岛素的活性，抑制胰岛素升糖素的分泌，改善患者的胰岛功能，同时也能降低尿液中微量蛋白的排泄率，从而调节血糖水平，改善肾脏功能[2]。然而，单独使用西格列汀来降低患者的蛋白尿可能效果不佳。而达格列净是一种不依赖于胰岛素的药物，它直接作用于肾小管，抑制葡萄糖和钠的再吸收，还有助于重建钠离子向致密斑的输送，调节肾脏动脉血压，防止高滤状态的发生，增加尿液中葡萄糖的排泄。综合来看，达格列净能够在降低血糖的同时保护肾功能[3]。

基于上述背景，本研究旨在探讨达格列净联合西格列汀在DKD 患者治疗中的临床效果以及对纤维化指标的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经医院伦理委员会批准，家属及患者自愿签署知情同意书。选取2022 年1 月至2023 年4 月本院收治的78 例糖尿病肾脏疾病患者作为研究对象，随机分为对照组和观察组，各39 例。纳入标准：符合DKD 的诊断标准[4]。排除标准：合并其他糖尿病并发症者；合并恶性肿瘤者；对本研究药物过敏者；合并沟通、精神障碍者；合并继发性糖尿病者；合并心、肝功能不全者。对照组男23 例，女16 例；年龄34～65 岁，平均年龄为45.62±6.12 岁；病程2～6 y，平均病程为3.86±0.76 y；体重指数22～27 kg·m-2平均体重指数为24.52±3.82 kg·m-2。观察组男21 例，女18 例；年龄31～60 岁，平均年龄为44.28±5.56 岁；病程2～5 y，平均病程为3.52±0.81 y；体重指数23～29 kg·m-2，平均体重指数为25.81±4.16 kg·m-2。两组患者一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组患者均接受常规血压监控、行适量运动、低蛋白饮食及代谢紊乱纠正治疗。

对照组患者口服磷酸西格列汀片（规格：100 mg，正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字号：H20203059，）100 mg，Qd。

观察组患者在对照组的基础上在晨时联合口服达格列净片（规格：5 mg，山东鲁抗医药股份有限公司，国药准字号：H20213815，）10 mg，Qd。

两组均连续治疗2 个月。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效[6]

糖化血红蛋白A1c（Glycosylated hemoglobin，HbA1c ）、 空腹血糖（Fasting blood-glucose concentration，FBG）、餐后血糖（Postprandial blood sugar，PBG）下降至30%或恢复正常，24h 尿蛋白定量（24 h-urinary albumin excretion，24hUAE）下降至50%以上为显效；HbAlc、FBG、PBG 下降不足显效标准，24hUAE 下降不到50%为有效；HbAlc、FBG、PBG 无改善或恶化为无效。总有效率=显效率+有效率。

1.3.2 血糖指标

分别抽取患者治疗前后静脉血5 mL，3000 rpm离心10 min 后取血清，采用化学发光法检测患者HbAlc、FBG、PBG 水平。

1.3.3 肾功能指标

分别抽取患者治疗前后静脉血5 mL，3000 rmp离心10 min 后取血清，采用全自动生化仪测定血尿素氮（Blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（Serum creatinine，SCr）；采集患者治疗前后24 h 内尿液，采用双缩脲法测定24hUAE 水平。

1.3.4 纤维化指标

分别抽取患者治疗前后静脉血5mL，3000rpm 离心10min 后取血清，采用放射性免疫法测定治疗前后转生长因子-β1（Transforming Growth Factor-β，TGFβ1）、半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C（Cysteine proteases inhibit protein C，Cys C）、组织金属蛋白酶抑制物-1（Tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）水平。

1.3.5 不良反应

记录患者治疗过程中的不良反应，包括：腹泻、低血糖、恶心呕吐、腹痛，并计算不良反应发生率。

1.4 统计学方法

数据采用SPSS17.0 软件进行统计学分析。计量资料以均数标准差（）表示，采用t 检验；计数数据以例数（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较

治疗后，观察组总有效率明显高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 临床疗效比较（例（%），n=39）

2.2 血糖指标比较

治疗前，两组HbA1c、FBG、PBG 水平无明显差异（P＞0.05）；治疗后，两组HbA1c、FBG、PBG 水平明显降低，且观察组明显低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 血糖指标比较（，n=39）

表2 血糖指标比较（，n=39）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，*P＜0.05。

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2.3 肾功能指标比较

治疗前，两组BUN、SCr、24hUAE 水平无明显差异（P＞0.05）；治疗后，两组BUN、SCr、24hUAE水平均明显降低，且观察组明显低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 肾功能指标比较（，n=39）

表3 肾功能指标比较（，n=39）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，*P＜0.05。

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2.4 纤维化指标比较

治疗前，两组TGF-β1、Cys C、TIMP-1 水平无明显差异（P＞0.05）；治疗后，两组TGF-β1、Cys C、TIMP-1 水平均明显降低，且观察组明显低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 纤维化指标比较（，n=39）

表4 纤维化指标比较（，n=39）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，*P＜0.05。

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2.5 不良反应比较

观察组组发生腹泻1 例、低血糖1 例、恶心呕吐1 例、腹痛0 例，不良反应总发生率为7.69%；对照组发生腹泻2 例、低血糖1 例、恶心呕吐1 例、腹痛1 例，不良反应总发生率12.82%。两组不良反应总发生率无明显差异（χ2=0.557，P=0.455）。

3 讨论

DKD 是糖尿病慢性并发症之一，现成为慢性肾脏病和终末期肾病的主要因素，早期一般体现为持续性蛋白尿，无其他明显症状，部分患者尿液中出现泡沫，当病情进展时，肾功能逐渐受到损害，最后导致出现肾衰竭、尿毒症等，是危及糖尿病患者生命的主要原因之一[5]。

本研究两组患者治疗后总有效率高于对照组，且治疗后HbA1c、FBG、PBG 水平均低于对照组，说明达格列净联合西格列汀能有效降低患者血糖，提升治疗疗效。HbA1c、FBG、PBG 是控制血糖的重要指标，也是诊断和管理糖尿病的重要手段，能有利于客观评估患者糖代谢的紊乱程度，从而对应调整药物及方案，延缓DKD 疾病进展[6]。达格列净能通过非胰岛素依赖机制发挥作用，利用肾小管的钠-葡萄糖共转运体，排出钠和葡糖糖等物质，使钠和糖不能被重吸收，促进尿液排糖，且能和多种胰岛素依赖降糖药物机制互补，有效改善血糖，降低患者体重，达到提升治疗效果的作用[7]。

BUN、SCr、24hUAE 是检测肾功能是否出现异常的常用指标，SCr 和BUN 能反应肾小球过滤功能的损害程度，24hUAE 在正常尿液中含量极少，若出现肾脏疾病会显著增加。观察组治疗后BUN、SCr、24hUAE 水平均低于对照组，表示达格列净联合西格列汀能改善患者肾功能情况。肾脏是人体最重要的器官之一，它的基本功能室生成尿液来清除机体内代谢产物或毒物等，同时能重吸收保留水分及有用物质，维持机体酸碱平衡；当肾功能受到损害时，会因细胞的缺失而无法提供支撑力，使肾小球足细胞裂孔隔膜扩大，增加屏障通的透性，导致尿蛋白进入尿液，而达格列净能通过降低毛细血管压力，减少高滤状态，能对肾脏起到保护作用，进而改善患者肾功能情况[8]。TGF-β1 能增加Ⅰ、Ⅲ型胶原基因转录，促进细胞外基质合成，同时能抑制降解，在纤维化中有着重要作用；Cys C 能抑制半胱氨酸蛋白酶活性来降解细胞外基质，参与肾脏纤维化；TIMP-1 能使间质胶原酶增加，促进间质胶原的沉积，从而出现纤维化；则三种指标能判断患者肾功能的纤维化。观察组治疗后TGF-β1、Cys C、TIMP-1 均低于对照组，证实联合治疗能有效改善患者肾纤维化情况。达格列净能通过抑制TGF-β1 或重要细胞内分子的通路，减少纤维细胞增生，降低纤维化指标含量，同时能缓解Cys 对半胱氨酸蛋白酶的抑制，能促进细胞的吞噬及细胞内多余物质的清除和消化，且减少TIMP-1 的间质胶原沉积，来减缓肾脏纤维化进展[9,10]。两组患者不良反应总发生率差异无统计学意义，证明达格列净联合西格列汀治疗糖尿病肾脏疾病患者具有一定安全性。

综上所述，达格列净联合西格列汀治疗DKD 患者能有效提高治疗效果，改善肾功能及肾脏纤维化，降低血糖，且具有一定药物安全性。