TACE 术后应用阿帕替尼联合胸腺肽α1 对原发性肝癌患者的疗效影响

吕亚丹

（洛阳市东方人民医院肿瘤血液介入二病区，河南 洛阳 471000）

原发性肝癌（Primary hepatic carcinoma，PHC）作为常见的消化系统恶性肿瘤，主要致病因素是感染乙型或丙型肝炎病毒、摄入高黄曲霉毒素及过量饮酒等引起肝脏代谢紊乱。PHC 早期病症隐秘，病情发展迅速，从而导致PHC 患者确诊时已经丧失了进行手术切除的最佳时机[1]。我国是PHC 的高发国家，随着近年来医疗手段的进步，其治疗方式逐步以手术、介入栓塞、靶向、免疫治疗等的综合性治疗[2]。

肝动脉插管化疗栓塞术（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）作为一种局部微创治疗手段，是目前公认治疗中晚期PHC 患者的主要方法。TACE 可阻断肿瘤细胞的供血，抑制肿瘤细胞的增殖，灭活肿瘤组织，但由于TACE 对于肿瘤组织的供血切断，会引起血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）水平提高，生成新血管供给肿瘤组织，使肿瘤的复发。此外，TACE 还会破坏PHC 患者的免疫系统，造成机体免疫力下降。因此抑制TACE 术后肿瘤组织的血管新生并提高机体免疫力对于PHC 患者至关重要。阿帕替尼是一种抗血管生成药，可降低VEGF 的水平，防止肿瘤组织生成新的血管[3]。

胸腺肽αl 则能促进T 淋巴细胞的增殖，提高机体免疫力[4]。两种药物配合能有效提高PHC 患者TACE 的治疗效果，防止肿瘤复发，恢复机体免疫力。综上，本次研究将观察TACE 术后应用阿帕替尼联合胸腺肽α1 治疗PHC 患者的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年2 月至2022 年2 月期间我院收治的90 例PHC 患者作为研究对象。本研究经本医院伦理委员会通过，所有患者了解治疗过程，并自愿签署知情同意书。纳入标准：符合《原发性肝癌诊疗规范(2017 年版)》的诊断标准[5]，且经上腹CT或MRI 检查及临床诊断确诊；年龄≥18；预计生存时间≥3 m；符合TACE 治疗要求；无其他恶性肿瘤者。排除标准：伴有严重凝血功能障碍者；接受过其他靶向药物治疗者；对本次研究所用药物过敏者；伴有其他影响治疗的免疫疾病者；哺乳期或妊娠期妇女；无法配合治疗及随访者。

所有患者按随机数字表法分为观察组和对照组，各45 例。观察组中男性39 例，女性6 例；年龄26～75 岁，平均50.02±9.32 岁；Child-Pugh 分级：A 级31 例，B 级14 例；美国东部肿瘤协作组（Eastern cooperative oncology group，ECOG）活动状态评分：0 分28 例，≥1 分17 例。对照组中男性37 例，女性8 例；年龄28～70 岁，平均48.78±8.24岁；Child-Pugh 分级：A 级36 例，B 级9 例；ECOG评分：0 分32 例，≥1 分13 例。两组患者性别、年龄、Child-Pugh 分级及ECOG 评分等一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 TACE 治疗

两组患者采用经皮穿刺技术将化疗药物稀释后注入，包括：50 mg 奥沙利铂（规格：10 mL：50 mg，江苏恒瑞医药股份有限公司生产，国药准字号：H20213312）、60 mg 顺铂（规格：2 mL：10 mg，云南植物药业有限公司，国药准字号：H53021740）和30 mg 表柔比星（规格：10 mg，山东新时代药业有限公司，国药准字号：H20123260）。根据肿瘤直径大小，调整罂粟乙碘油（规格：10 mg，江苏恒瑞医药股份有限公司生产，国药准字号：H20163348）剂量，注射至肿瘤供血动脉，形成血管栓塞。

术后常规补液、营养支持。

1.2.2 药物治疗

对照组选择晨间皮下注射胸腺肽α1（规格：1.6 mg，成都地奥九泓制药厂，国药准字号H20020545），1.6 mg·次-1，2 次· w-1，两次间隔为3～4 d。

观察组在对照组的基础上于晚饭后增加口服阿帕替尼（规格：250 mg，江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字号：H20140103）250 mg·次-1，Qd。两组均持续治疗3 m。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效[6]

治疗结束后6～12 w 复查上腹增强CT 或MRI，根据动脉期强化显影的目标病灶情况分为4 个等级，完全缓解（Complete remission，CR）：病灶完全消失；部分缓解（Partial response，PR）：病灶直径总和减少≥30%；疾病稳定（Stable disease，SD）：病灶直径总和减少＜30%或增加＜20%；疾病进展（Progressive disease，PD）：病灶直径总和增加≥20%或出现新病灶。计算客观有效率（Objective response rate，ORR）和疾病控制率（Disease control rate，DCR）。CR 及PR 例数之和除以总例数的百分比为ORR，CR、PR 及SD 例数之和除以总例数的百分比为DCR。

1.3.2 肝功能指标

Pr.549 = 1(变频器通讯协议选择，有些变频器可以支持多种通讯协议，在此参数设置时选择正确的通讯协议)；

TACE 术后及治疗结束后，采集两组PHC 患者外周静脉血5 mL，3000 rpm 离心10 min，取上层血清，采用美国贝克曼AU680 全自动生化分析仪检测谷丙转氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（Aspartate transaminase，AST）及总胆红素（Total bilirubin，TBIL）水平。

1.3.3 血清肿瘤标志物

TACE 术后及治疗结束后，采集两组PHC 患者外周静脉血5 mL，3000 rpm 离心10 min，取上层血清，以酶联免疫吸附法检测血清中的甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein，AFP）、血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）水平及成纤维细胞生长因子（Fibroblast growth factor，FGF），试剂盒均来自上海酶联生物科技有限公司。

1.3.4 不良反应

观察并记录两组患者不良反应，包括：高血压、手足综合征、蛋白尿、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、发热，并计算不良反应发生率。

1.4 统计学处理

所有数据采用SPSS19.0 软件进行统计学分析。计数资料以例数（%）表示，采用χ2检验；肝功能指标、血清肿瘤标志物水平等计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t 检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组ORR 和DCR 均明显高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较（例（%），n=45）

2.2 两组肝功能指标比较

治疗前，两组患者肝功能指标ALT、AST、TBIL 水平无明显差异（P＞0.05）。

表2 两组肝功能指标比较（，n=45）

表2 两组肝功能指标比较（，n=45）

注：与治疗前比较，#P＜0.05；与对照组比较，*P＜0.05。

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2.3 两组血清肿瘤标志物比较

治疗前，两组患者的AFP、VEGF 及FGF 水平无明显差异（P＞0.05）；治疗后，两组AFP、VEGF及FGF 水平均明显降低，且观察组明显低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组血清肿瘤标志物比较（，n=45）

表3 两组血清肿瘤标志物比较（，n=45）

注：与治疗前比较，#P＜0.05；与对照组比较，*P＜0.05。

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2.4 两组不良反应比较

观察组出现高血压8 例，手足综合征6 例，呕吐、腹泻各2 例，蛋白尿1 例，共19 例，不良反应发生率为42.22%。

对照组出现恶心呕吐6 例，腹痛2 例，发热4例，共12 例，不良反应发生率为26.67%。两组不良反应发生率无明显差异（P＞0.05）。

3 讨论

早期PHC 患者可进行手术切除治疗，但由于其发病的隐秘性及病情进展迅速，确诊时多处于PHC的中晚期。鉴于肝癌细胞的耐药性，传统的化疗效果不明显，中晚期的PHC 通常需要采用TACE 治疗[7]。TACE 是通过定位肿瘤的供血靶动脉，通过混合化疗药物进行血管栓塞，阻断肿瘤细胞的供血，达到灭活肿瘤细胞的目的。肿瘤细胞供血被阻断后，会引起VEGF 水平上升，建立侧支循环，导致肿瘤复发，以至于PHC 患者不得不再次进行TACE，彻底灭活肿瘤细胞，而多次的TACE 也会提高肿瘤细胞耐药性，严重损害肝功能，降低机体免疫力。

胸腺肽α1 能促进T 淋巴细胞的分化和成熟，起到调节机体免疫力的作用[8]。阿帕替尼则通过与VEGF 受体结合，降低VEGF 表达，起到抑制肿瘤血管生成的作用。

本次研究结果显示，观察组的ORR 和DCR 分别为51.11%和88.89%，均高于对照组的28.89%和68.89%。这说明TACE 术后采用阿帕替尼和胸腺肽α1联合治疗能有效抑制疾病进程，防止肿瘤复发，提高治疗有效率。分析原因可能在于阿帕替尼与VEGF 的结合，抑制了侧支血管的生成，从而阻断了TACE 术后残余肿瘤组织的血液供给，防止肿瘤复发及转移，提高疾病控制率。胸腺肽α1 则能通过调节免疫系统，提高机体免疫力，促进肝功能恢复，帮助控制疾病进程。段瑞芳等研究中，PHC 患者在TACE 术后采用胸腺肽α1 联合阿帕替尼治疗后，疾病控制率明显提高，本次研究结果与之一致[9]。

ALT、AST 及TBIL 水平是反映肝功能的重要指标。ALT 和AST 通常分布于肝细胞及其线粒体中，但随着PHC 患者的肝细胞受损，细胞通透性提高，胞浆中的ALT 和AST 释放入血液，提高血液中ALT、AST 的水平，而胆红素也主要在肝脏代谢，由于肝细胞功能障碍，血液中的TBIL 水平也会相应提高。此外，TACE 的介入性治疗同样会使肝细胞受损，提高肝内毛细血管通过性，导致上述指标进一步提高，但随着TACE 将肿瘤细胞的血液供给切断，正常肝细胞在得到足够的血液供给后，肝脏功能会逐步恢复[10]。本次研究结果显示，观察组的ALT、AST、TBIL 水平均低于对照组，说明阿帕替尼联合胸腺肽α1 治疗能够有效促进PHC 患者TACE 术后肝功能的恢复。分析可能在于阿帕替尼的降低了VEGF 水平，抑制残存肿瘤细胞建立侧支循环，避免了肿瘤的复发和转移，从而恢复了正常肝细胞的血液供给，避免正常肝细胞的坏死，起到恢复肝功能的作用。此外胸腺肽α1作为一种免疫细胞激活剂，可促进淋巴细胞有丝分裂，激活细胞表面淋巴因子受体，帮助恢复机体免疫力，促进肝脏功能恢复。在崔丹桂等研究中，以胸腺肽α1 配合阿帕替尼治疗PHC 患者后，研究组的AST、ALT、TBIL 水平均明显降低，且低于对照组，本研究结果与之一致[11]。AFP 是PHC 的常用诊断标志物，与肿瘤体积与分期相关，具有较高的特异性及敏感度。VEGF 和FGF 主要参与肿瘤细胞新生血管的形成过程。研究指出，TACE 术后VEGF 的过量表达会导致肝癌细胞的转移及浸润生长，不利于病情的控制[12]。本次研究结果显示，观察组的AFP、VEGF 及FGF水平均低于对照组，说明阿帕替尼联合胸腺肽α1 治疗能够更有效降低体内肿瘤血管新生相关的细胞因子水平，抑制肿瘤组织血管新生，降低肿瘤细胞的转移及浸润生长。

赵凯等研究指出，阿帕替尼能够有效抑制TACE术后PHC 患者体内VEGF 的过量表达，降低肿瘤转移及复发的风险，本次研究结果与之一致[13]。本次研究中，两组患者在术后治疗期间均出现一定程度的不良反应，观察组以高血压和手足综合征为主，适当干预后，有所缓解。对照组主要为发热、恶心等，且症状较轻，两组患者不良反应发生率比较。孙志强等的研究指出，随着阿帕替尼用药剂量的提高，不良反应会呈上升趋势[14]。谢燕瑾等的研究发现，阿帕替尼的不良药物反应以皮肤及附件损害为主，发生率为44.44%，其次为血管系统[15]。

由于观察组在治疗期间阿帕替尼的使用剂量进行了严格控制，因而不良反应均处于可控范围，主要不良反应为高血压和手足综合征等，并在干预后明显缓解，与上述研究一致。说明在控制剂量的情况下，阿帕替尼在PHC 患者TACE 术后的用药安全性较高。

综上，阿帕替尼配合胸腺肽α1 对于TACE 术后的PHC 患者疗效确切，疾病控制率高，血清肿瘤标志物水平明显降低，肝功能指标水平趋于正常，且联合用药安全性较高。