18氟代脱氧葡萄糖PET/CT对活动性恶性肿瘤患者发生急性缺血性卒中预测作用研究

李爱媛，范萍，李现军，赵喆，战同霞，谢海

目的 探讨18氟代脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）PET/CT预测活动性恶性肿瘤（active cancer，AC）患者发生急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的标志物指标。

方法 回顾性纳入2021年1月—2022年5月于潍坊医学院第一附属医院行18F-FDG PET/CT检查的AC住院患者，根据其检查后1年内是否发生AIS分为AIS组和非AIS组，通过患者基本特征（性别、年龄、体重、恶性肿瘤部位、PET/CT检查前空腹血糖）进行1∶1倾向评分匹配，分析两组患者的临床及18F-FDG PET/CT影像学资料差异。影像学资料主要有颈动脉（carotid artery，CA）、升主动脉和主动脉弓（ascending aorta and aortic arch，AAO-AOA）、降主动脉（descending aorta，DAO）、 动脉和股动脉（iliac artery and femoral artery，IA-FA）、内脏脂肪组织（visceral adipose tissue，VAT）、皮下脂肪组织（subcutaneous adipose tissue，SAT）以及全肠道（total bowel，TB）的靶本底比（target to background ratio，TBR），VAT和SAT面积以及两者比值。对单因素logistic回归中P＜0.1的变量采用逐步向后logistic回归筛选AC患者发生AIS的独立危险因素，应用ROC曲线评估独立危险因素联合模型对AIS的预测价值。

结果 共纳入88例患者，平均年龄（69.8±8.8）岁，男性占72.7%（64例），AIS组和非AIS组各44例。AIS组合并冠心病比例较非AIS组高，CA、AAO-AOA、DAO、IA-FA、VAT、SAT以及TB的TBR均较非AIS组增高，而VAT面积较AIS组低，差异均有统计学意义。多因素logistic回归显示，冠心病（OR 3.92，95%CI 1.11～13.87，P=0.034）、CA TBR≥1.80（OR 2.90，95%CI 1.04～8.10，P=0.042）、DAO TBR≥2.30（OR 4.13，95%CI 1.45～11.75，P=0.008）、TB TBR≥3.34（OR 2.87，95%CI 1.01～8.12，P=0.047）和VAT TBR≥0.44（OR 3.92，95%CI 1.39～11.09，P=0.010）是AC患者发生AIS的独立危险因素，联合上述5个指标绘制ROC的AUC为0.821（95%CI 0.736～0.906，P＜0.001），预测肿瘤患者发生AIS的敏感度为68.2%，特异度为81.8%。

结论 有冠心病史，CA、DAO、VAT和TB的TBR增高是AC患者发生AIS的独立危险因素，上述5个指标联合对AC患者AIS的发生具有一定的预测价值。

恶性肿瘤在多数国家是70岁以下居民的前两位死亡原因，而中国居民占全球恶性肿瘤相关死亡的30.15%[1]。卒中是我国第一大死亡原因，其中71%是急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）[2]。研究表明，5%～10%的AIS患者存在活动性恶性肿瘤（active cancer，AC），26%～50%的AC患者可并发AIS[3]。随着人口老龄化的加剧和恶性肿瘤预后的改善，预计恶性肿瘤和AIS的共病率将进一步增加。近年来，健康研究中较为重要的科学发现之一是认识到低度、持久、无菌的全身慢性炎症（systemic chronic inflammation，SCI）在多种疾病中发挥作用，导致其发病率及死亡率增高[4-8]，其中恶性肿瘤和AIS是具有代表性的两大疾病[9]。内脏肥胖、肠道菌群失调等恶性肿瘤和AIS的共同危险因素均是SCI常见的诱因[9]。此外，对于AC患者而言，肿瘤生长过程中肿瘤和基质细胞产生和释放的多种炎症因子经过血液循环到达神经系统、脂肪组织等其他组织或器官，进一步促进SCI的发展[10]。临床上常用hs-CRP等指标来标志SCI的存在[11-13]，但是对于低度慢性炎症，这些血液指标异常表现常不明显，且与发生在不同部位的炎症活动通常相关性不高[14]。

18氟代脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）PET/CT是通过静脉注射放射性示踪剂18F标记的葡萄糖类似物FDG，反映体内葡萄糖分布及糖酵解过程的功能显像方式，可以靶向可视化糖代谢增高的炎症部位，一次检查便可提供全身炎症状态和糖代谢负荷等信息。目前，针对18F-FDG PET/CT显示颈动脉炎症与AIS的相关性研究较多，但主动脉等其他大血管炎症、脂肪组织和肠道代谢活性与AIS的相关性研究较少。本研究的目的是探讨AC患者发生AIS风险与动脉、脂肪组织及肠道代谢活性的关系，并研究其对AIS发生风险的预测价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本文是回顾性病例对照研究，连续纳入2021年1月—2022年5月于潍坊医学院第一附属医院行18F-FDG PET/CT检查的AC住院患者，查阅其后续入院资料（距首次18F-FDG PET/CT检查≥1年），根据其后1年内是否发生AIS分为AIS组和非AIS组，根据患者基本特征（性别、年龄、体重、恶性肿瘤部位、PET/CT检查前空腹血糖）进行1∶1倾向评分匹配（卡钳值为0.03）。纳入标准：①年龄≥18岁；②经病理学证实的实体恶性肿瘤；③PET/CT检查前无AIS病史。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②颅脑肿瘤或肿瘤脑转移；③既往腹部手术史导致腹腔广泛粘连；④随访期间因肿瘤死亡；⑤自身免疫性疾病；⑥病历资料不全。AIS 诊断根据患者住院病历记录获取。AC 定义为满足以下任一条件：①入院前6 个月内或入院期间诊断为恶性肿瘤；②入院前6 个月内进行恶性肿瘤治疗；③复发性或转移性恶性肿瘤。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料 收集患者的人口统计学和临床信息，包括性别、年龄、身高、BMI、心血管危险因素、恶性肿瘤病理类型及治疗方案等。其中血糖采用患者行PET/CT 检查当天的空腹血糖，其余生化指标选取该次住院期间时间点最接近PET/CT 检查的结果。血管危险因素包括高血压、糖尿病、血脂异常、冠心病、心房颤动病史以及吸烟史、饮酒史。

1.2.218F-FDG PET/CT 成像 采用德国西门子PET/CT（BIOGRAPH-64-Ture point 型）设备进行成像。患者在检查前48 h 停用二甲双胍并禁食6 h 以上，即时血糖低于200 mg/dL（1 mg/dL=0.056 mmol/L）予以检查。以3.7 mBq/kg 剂量静脉注射18F-FDG（潍坊医学院第一附属医院核医学科自备，放射化学纯度＞95%），患者在安静环境中静息60 min 后进行显像，检查前排空膀胱，检查时保持仰卧位，平静呼吸。扫描范围从颅骨顶部到股骨中上部，先行低剂量CT 成像用于衰减校正和解剖定位，再进行PET 采集，每个床位2 min。

1.2.318F-FDG PET/CT 图像分析与量化 动脉炎症评估。将10 条目标动脉[左右颈动脉（carotid artery，CA）、升主动脉（ascending aorta，AAO）、主动脉弓（aortic arch，AOA）、胸主动脉、腹主动脉、左右髂动脉（iliac artery，IA）和左右股动脉（femoral artery，FA）]分为4 个解剖学部分：CA（第1 段）、AAOAOA（第2 段）、降主动脉（descending aorta，DAO）（第3 段）以及IA-FA（第4 段），在轴位PET/CT 融合图像上，将直径为5 mm 的球形感兴趣区（region of interesting，ROI）放置在视觉观察血管壁阳性部位（18F-FDG 摄取高于静脉血池），分别测量每段血管壁最大标准摄取值（maximum standard uptake value，SUVmax）；若未观察到阳性部位，则在该段任意放置3 处取最大值。将同样大小的球形ROI 放置在上腔静脉和下腔静脉管腔中分别测量其平均标准摄取值（mean standard uptake value，SUVmean），两个ROI SUVmean的平均值用作血池的标准摄取值（standard uptake value，SUV）[15]。

脂肪组织分布及代谢活性的评估。通过L3椎体水平的CT图像评估皮下脂肪组织（subcutaneous adipose tissue，SAT）和内脏脂肪组织（visceral adipose tissue，VAT）。使用－190～－30 HU的CT值范围，根据解剖结构分别测量SAT和VAT面积。在PET图像中使用与CT图像相同的ROI，手动修正不正确的区域，避免周围肠道、肾脏、输尿管、血管等干扰，获得脂肪组织的SUVmean[16]。

肠道FDG 摄取评估。全肠道（total bowel，TB）的SUVmax首先通过最大密度投影（maximum intensity projection，MIP）图像进行定位，然后对相应轴位截面上放置的球形ROI进行量化分析，注意避开周围血管、输尿管以及FDG高摄取的肠道内容物[17]。

为了增强个体间可比性，通过计算靶本底比（target to background ratio，TBR）将上述所有SUV值进行标准化，计算公式如下。

采用盲法对患者的PET/CT图像进行再分析。上述所有PET/CT图像以Dicom格式下载后，由一位核医学医师使用后处理软件LIFEx 7.4.0（www.lifexsoft.org）进行盲态分析，即隐藏所有PET/CT图像的患者信息（姓名、性别、年龄、检查号等）后根据检查时间顺序重新编号，其与检查号的对应关系作为盲底保存，当所有PET/CT图像分析结束后，统一揭盲。

1.3 统计学分析 采用R version 4.3.0软件进行统计分析。计量资料符合正态分布采用表示，组间比较采用独立样本t检验；计量资料不符合正态分布则采用M（P25～P75）描述，组间比较采用非参数秩和检验。计数资料采用例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。将所有PET/CT定量数据根据中位数进行分层（VAT根据是否≥100 cm2进行分层）后，对临床及影像学资料进行单因素logistic回归分析，单因素分析中P＜0.1的变量采用逐步向后回归分析，将独立危险因素纳入多因素回归模型，并绘制ROC曲线，使用AUC来对其进行区分度评价。检验水准α=0.05，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 本研究期间共筛选患者3540例（AIS患者135例，非AIS患者3405例），根据纳入和排除标准筛选出患者1676例（AIS患者44例，非AIS患者1632例），经倾向评分匹配后纳入本研究88例（AIS组和非AIS组各44例），平均年龄（69.8±8.8）岁，男性占72.7%（64例）。AIS组患者冠心病比例较非AIS组高，两组患者余基线资料差异无统计学意义（表1）。

2.2 AIS组和非AIS组动脉炎症、脂肪组织相关参数和肠道代谢活动比较 AIS组各节段动脉TBR、VAT TBR、SAT TBR和TB TBR均高于非AIS组，而VAT面积低于非AIS组，差异有统计学意义（表2）。

表2 AIS组和非AIS组动脉炎症、脂肪组织相关参数和肠道代谢活动比较Table 2 Comparison of arterial inflammation, adipose tissue-related parameters and intestinal metabolic activities between AIS group and non-AIS group

2.3 AC患者AIS影响因素的单因素和多因素logistic回归分析 单因素logistic回归显示，两组冠心病病史、VAT和SAT面积比值，以及CA、DAO、IA-FA、VAT、SAT和TB差异具有统计学意义。多因素logistic回归显示，冠心病病史、CA TBR、DAO TBR、TB TBR和VAT TBR是肿瘤患者AIS发生的独立危险因素（表3）。

2.4 预测模型及其预测AIS的ROC曲线 以上述5个独立危险因素作为自变量，构建预测AC患者发生AIS的logistic回归模型，模型表达式为Logit（P）=－7.689＋1.367×冠心病病史（是=1，否=0）＋1.066×CA TBR≥1.80（是=1，否=0）＋1.419×DAO TBR≥2.30（是=1，否=0）＋1.369×VAT TBR≥0.44（是=1，否=0）＋1.054×TB TBR≥3.34（是=1，否=0）。根据预测概率绘制出ROC曲线，AUC为0.821（95%CI0.736～0.906，P＜0.001），最佳截止值为0.585，预测肿瘤患者发生AIS的敏感度为68.2%，特异度为81.8%（图1）。

图1 预测AC患者发生AIS的ROC曲线Figure 1 ROC curve for predicting AIS in AC patients

3 讨论

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是AIS重要危险因素之一[3，18]，FDG是被用于评估AS最早和最广泛的PET示踪剂。作为葡萄糖的类似物，FDG反映了糖酵解的速率，可在活化的巨噬细胞中聚集。AS最早和核心病理特征是浸润的巨噬细胞摄取氧化的低密度脂蛋白形成泡沫细胞[19]。Ogawa等[20]的研究显示，与巨噬细胞完全分化为泡沫细胞的阶段相比，分化过程中有更高的FDG摄取率，这提示FDG可能是AS早期阶段的影像标志物。此外，在直径＞5 mm、中心坏死以及斑块内出血的不稳定动脉粥样硬化斑块中也可见FDG摄取显著增加[21]。有研究证明，动脉FDG摄取与AS危险因素、斑块形态以及动脉粥样硬化后发生血栓事件显著相关[22]。与既往研究相同[23-26]，本研究发现CA TBR和DAO TBR与AC患者AIS的发生显著相关。

内脏肥胖会引起VAT功能紊乱，代谢失调的VAT可激活TNF-α、IL-6和单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）等促炎因子，进一步促进VAT炎性浸润。炎性VAT能够调节全身炎症，造成循环系统促炎因子水平升高，增加远端动脉粥样硬化斑块炎症，导致动脉粥样硬化斑块的进展和破裂，最终导致AIS[27-28]。本研究发现AIS组VAT面积较非AIS组降低，这与既往AIS与VAT相关研究结果不一致[29-31]，但既往研究并非是基于肿瘤患者，研究对象的异质性可能是导致结果不一致的原因。

既往有基于肿瘤患者的研究并未发现VAT面积在AIS与非AIS患者中的差异具有统计学意义[32-33]。还有研究显示，VAT在不同肿瘤预后中显示出不一致的结果。例如：高VAT是胃癌、胰腺癌、肾透明细胞癌和头颈部鳞状细胞癌的保护性影响因素，但是高VAT水平的食管癌患者生存率较低，在结直肠癌患者中，两者关系具有更大的争议[34]。因此探索VAT面积与恶性肿瘤患者AIS的相关性，可能需要明确肿瘤的病理类型，具体问题具体分析。

作为一种基于结构的方法，VAT面积测量不能完全捕捉到功能失调代谢活动，VAT FDG摄取水平可以通过反映炎症负荷来弥补这一不足[29-31]。大量研究显示，VAT FDG高摄取往往提示肿瘤患者的不良临床转归[29-31]。本研究同样发现VAT FDG高摄取与AC患者AIS的发生存在明显的关联。值得一提的是，既往研究普遍采用SUVmax或SUVmean来表示VAT FDG摄取，但由于其数值较小、分布范围较窄，易受血糖等因素的影响，本研究通过血池进行归一化处理可以有效解决这一问题。另外基于面积的半自动化处理也可以提高测量结果的一致性、可重复性和检测效率。

肠道拥有复杂的微生物群落，最大的免疫细胞池，并与大脑形成双向调节的脑肠轴，近期相关实验和临床研究的结果也证实肠道微环境与AIS之间存在相互作用[35]。参与多种代谢途径的肠道在PET/CT上可见不同范围的FDG生理性摄取，肠道微生物群可能在其中发挥作用。Franquet等[36]的研究显示，服用肠道广谱抗生素后，肠道FDG生理性摄取减低，首次提出了肠道菌群影响FDG摄取的观点。Kang等[37]随后发现肠道FDG摄取高的受试者中未分类梭状芽孢杆菌的相对丰度较低，认为肠道菌群失调引起的黏膜炎症、黏膜屏障功能受损和肠道通透性增加导致肠道FDG摄取增高。Yoon等[17]进一步发现肠道FDG摄取与促炎因子TNF-α呈显著正相关，表明PET/CT上可视化的肠道FDG摄取可用作亚临床黏膜炎症成像的生物标志物。此外，Tiberio等[38]的研究发现炎性饮食习惯会导致肠道FDG摄取增高，而结肠FDG高摄取与新辅助化疗后未达到病理完全缓解显著相关。本研究发现肠道FDG高摄取与AC患者AIS的发生具有显著相关性，因此推测肠道炎症及致病性的炎性饮食习惯在AC患者AIS的发生中发挥重要作用。这一推论也得到Troeschel等[39]的一项大型研究的证实，该研究显示炎性饮食可能通过介导全身慢性炎症，导致患者因心血管事件、恶性肿瘤死亡的风险增加。

本研究存在几点局限性。第一，本研究是一项回顾性、单中心研究，样本量也较小，因此可能存在结果偏倚和外延性不足的问题；第二，作为一项回顾性研究，本研究缺少患者的饮食结构、肠道菌群等相关信息，无法进一步验证肠道FDG高摄取与AIS相关性的具体发生机制，但这为下一步的研究提供了新方向。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。