系统性免疫炎症指数对急性缺血性卒中后抑郁的预测价值

罗冬，李国梁，温慧军，王军文

目的 探索系统性免疫炎症指数（systemic immune-inflammatory index，SII）与卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）的关系及SII对PSD的预测价值。

方法 连续纳入2019年2月—2021年2月在宝鸡市中心医院神经内科住院治疗的缺血性卒中患者，进行回顾性分析。根据发病30 d后HAMD-17评分分为PSD组和非PSD组。比较两组患者人口学特点、影像资料、临床基线数据、SII等信息，采用多因素logistic回归分析法来研究SII与PSD的关系。

结果 本研究共纳入307例患者，其中PSD组103例，非PSD组204例。PSD组患者的SII明显高于非PSD组[518.89×109/L（478.20×109/L～559.12×109/L）vs. 448.15×109/L（407.88×109/L～490.16×109/L），P＜0.001]。PSD组患者HAMD-17评分与SII呈正相关（r=0.364，P＜0.001）。多因素l o g i s t i c分析提示S I I增高是P S D发病的独立性危险因素（中间三分位数：OR 1.770，95%CI 1.325～2.364，P=0.003；较高三分位数：OR 2.472，95%CI 1.747～3.469，P=0.001）。ROC分析显示，SII预测PSD对应的AUC为0.765（95%CI 0.709～0.820，P＜0.001），SII预测PSD的最佳临界值为478.18×109/L，此时敏感度为75.7%，特异度为67.6%。

结论 SII增高可能是PSD的独立性危险因素，对PSD有潜在的预测价值。

卒中是常见的高致残率、高致死率的疾病，给患者家庭和社会造成巨大的经济负担[1]。卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）常见的严重后遗症之一，缺血性卒中比其他类型卒中更容易合并抑郁[2]。PSD严重影响卒中患者的认知功能、执行功能以及神经功能康复，导致患者生活质量下降[3]，更重要的是其与卒中患者死亡率增加有密切关系[4]。因此临床工作中早期识别PSD对卒中康复至关重要。

近年来，神经炎症反应已成为PSD病理生理机制研究的热点。系统性免疫炎症指数（systemic immune-inflammatory index，SII）是一种由中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数构成的新型炎症生物标志物[5]。虽然目前SII预测心血管疾病、感染、炎症性疾病、肿瘤等的临床结局和预后广受关注，且有研究表明SII是预测AIS患者静脉溶栓后3个月临床预后的有效指标[6-9]，但目前仍缺乏SII在PSD领域的相关研究。本研究在AIS患者中探索SII水平是否与PSD发生相关，以及SII对临床早期诊断PSD的预测作用。

1 资料和方法

1.1 研究对象 连续纳入2019年2月—2021年2月在宝鸡市中心医院神经内科接受治疗的缺血性卒中的患者。纳入标准：①年龄在18～80岁；②发病3 d内且首次诊断为AIS，诊断标准符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[10]；③经CT、MRI检查有明确脑梗死病灶。排除标准：①卒中前诊断为抑郁、抑郁症状或既往有其他精神病史；②既往诊断为卒中认知功能障碍、痴呆、帕金森病或其他神经系统疾病；③严重失语、构音障碍、听力障碍或意识水平下降；④病情危重，预期寿命不到1个月（生命体征不平稳、严重意识障碍、发病时NIHSS评分≥25分、mRS评分≥5分）；⑤有慢性炎症性疾病、肿瘤、血液系统疾病，有严重心脏、呼吸、肝脏、肾脏疾病；⑥随访中失访、退出或死亡。

1.2 临床资料收集 收集纳入患者的人口学资料，包括年龄、性别、教育水平（接受教育年限：文盲0年、小学≤6年、初中7～9年、高中或以上＞9年）、BMI；血管危险因素，包括高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、心房颤动、吸烟史[11]（日吸烟量≥1支，连续吸烟时长＞1年或者戒烟时间短于1年）；入院后24 h内行影像学检查（头颅CT或MRI），记录患者脑梗死主要病灶的部位，包括额叶、颞叶、顶叶、枕叶、基底节区、脑干、小脑（若病灶累及多部位，以梗死范围最大的脑区为主）；根据TOAST分型记录患者脑梗死病因学分类[12]；由专业神经内科医师评估患者入院后24 h内NIHSS评分。发病30 d后，所有患者来神经内科门诊复诊并进行随访，由通过专业培训的医师评估患者神经功能恢复情况（mRS）和患者抑郁情况（HAMD-17）[13]。

1.3 实验室检查及系统性免疫炎症指数计算 采集患者入院次日清晨（05：00～08：00）空腹血液样本，进行血常规及其他实验室检查，收集并提取血常规检测结果中的中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数。SII计算公式为：SII＝血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数[5]。

1.4 卒中后抑郁诊断及分组 AIS 发病30 d后随访纳入患者，利用HAMD-17 进行精神心理评估。PSD 诊断标准参考《精神障碍诊断与统计手册》第五版，将HAMD-17 评分＞7 分的患者纳入PSD 组[14]。

1.5 统计学分析 采用SPSS 22.0 软件进行统计学处理，计量资料首先进行Kolmogorov-Smirnov 正态性检验，符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料用M（P25～P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以频数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。PSD 患者HAMD-17 评分与SII 关系采用Spearman 相关分析（r＞0 为正相关，r＜0为负相关，越接近1 或-1 相关性越强）。二元多因素logistic 回归分析用于PSD 的相关因素分析（以是否发展为PSD 为因变量，SII 作为自变量，其他单因素分析中P＜0.05 的变量纳入回归模型作为校正变量），计算OR与95%CI。ROC 曲线用于分析SII 对PSD 的预测价值。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人口学特征和基线临床资料比较 本研究共纳入307 例AIS 患者，病例筛选流程见图1。发病1 个月后进行随访，最终103 例患者纳入PSD 组，204 例患者纳入非PSD 组，PSD 发病率为33.6%。PSD 组和非PSD 组相比，年龄、BMI、血管危险因素、TOAST 分型、脑梗死部位、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数差异均无统计学意义。PSD 组患者女性比例和受教育年限高于非PSD 组（均P＜0.05）。PSD 组患者入院24 h 内NIHSS 评分高于非PSD 组；PSD 组患者发病30 d 后mRS 评分差异有统计学意义（均P＜0.001）（表1）。

表1 纳入患者人口学特征和基线临床资料比较Table 1 Comparison of demographic characteristics and baseline clinical data of included patients

图1 纳入患者筛选流程Figure 1 Flow chart for patients’ selection

2.2 PSD患者SII与HAMD-17 评分相关性 PSD 患者SII 与AIS 发病后30 d的HAMD-17评分值呈正相关，r=0.364（95%CI0.184～0.520，P＜0.001），差异有统计学意义（图2）。

图2 PSD患者SII与HAMD-17评分相关分析Figure 2 Correlation analysis of SII and HAMD-17 scores in PSD patients

2.3 SII对PSD的预测价值 根据SII值的三分位数，将纳入的AIS患者分为3个亚组，即较低三分位数组（SII＜441.22×109/L），中间三分位数组（441.22×109/L～500.95×109/L），较高三分位数组（SII＞500.95×109/L）。以是否发生PSD为因变量，SII为自变量，较低三分位数组为参照。logistic回归结果提示，SII的中间三分位数组、较高三分位数组为PSD的独立危险因素（均P＜0.001）。校正年龄、性别、受教育年限等因素后，SII的中间三分位数组、较高三分位数组仍是PSD的独立危险因素（均P=0.001）（表2）。除模型1中考虑混杂因素外，继续校正NIHSS评分、mRS评分等因素，SII的中间三分位数组、较高三分位数组仍是PSD的独立危险因素（P=0.003，P=0.001）（表2）。ROC结果提示，SII对PSD有潜在预测价值，AUC为0.765（95%CI0.709～0.821，P＜0.001）。SII的最佳预测临界值为478.18×109/L，此时敏感度为75.7%，特异度为67.6%（图3）。

表2 SII与PSD相关性的logistic回归分析Table 2 Logistic regression analysis of correlation between SII and PSD

图3 SII预测PSD的ROC曲线Figure 3 ROC curves of SII predicting PSD

3 讨论

PSD可增加卒中的致残率和死亡率，可能与卒中不良预后有关[3-4]。本研究中观察到33.6%的AIS患者发病30 d后诊断为PSD，与之前研究中的PSD发病率基本一致[15-16]。此外，本研究发现与非PSD组相比，PSD组患者脑梗死程度更严重，主要表现为入院24 h内NIHSS评分、发病30 d后mRS评分更高，提示PSD组患者的神经功能恢复情况更差，这也与既往研究结果相符[17]。大样本研究和荟萃分析发现抑郁症发病存在明显性别差异[18]。本研究发现PSD组中女性比例（58.3%）明显高于非PSD组（43.1%），提示女性可能是PSD的一个危险因素。本研究结果与Filipi等[19]研究一致：教育水平对抑郁症状及特征有影响，本研究中PSD组的受教育年限中位数为9年，高于非PSD组，提示较高教育水平与卒中患者发展为PSD有潜在联系。

炎症反应参与AIS病理生理过程[20]。同时，炎症反应与炎症因子在PSD的病理机制中发挥重要作用，IL-1β、IL-6、TNFα、干扰素γ、细胞黏附分子1 等炎症促进因子，通过加重炎症反应影响下丘脑-垂体-肾上腺轴，减少脑源性神经生长因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF），进而增加神经细胞毒性作用，导致PSD发生[21-23]。而IL-10、转化生长因子-β等炎症抑制因子则通过免疫调节，减轻机体炎症反应，可能降低PSD的发生风险[23-24]。脑梗死后局灶神经元缺血缺氧坏死，产生局部炎症反应导致血脑屏障损害，外周血白细胞通过受损血脑屏障浸润到梗死的大脑区域[25-26]。中性粒细胞在AIS后数小时内浸润至缺血部位，并在24～48 h达到峰值，中性粒细胞活化多可释放多种细胞因子，如MMP-9、趋化因子、蛋白水解酶、氧自由基等，这些炎性介质进一步加重兴奋性细胞毒性及炎症级联反应[27-28]。血小板通过改变细胞表面P-选择素和CD40的表达，直接与循环中白细胞相互作用，形成血小板-白细胞聚合体并激活固有免疫反应[29]。活化的血小板释放致密颗粒、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、金属蛋白和其他炎症因子，可负性影响BDNF和BDNF受体的磷酸化和表达[30-31]。通过以上机制，血小板在PSD发病机制中发挥重要作用。淋巴细胞也参与AIS后的炎症反应，既往研究中淋巴细胞在AIS中的作用机制颇受争议，不同亚型对AIS的特殊作用不同。CD4+、CD8+T细胞和γδT细胞通过产生干扰素-γ和IL-17等炎症因子加重炎症反应，自然杀伤细胞募集于缺血的脑组织可直接导致神经元死亡[32]，调节性T细胞分泌IL-10，通过Janus激酶/信号传导器和转录激活因子级联信号通路、磷脂酰肌醇-3-激酶信号通路和丝裂原活化蛋白激酶信号通路发挥神经保护作用[33]。

既往研究发现，中性粒细胞计数/淋巴细胞计数增高、血小板计数/淋巴细胞计数增高与PSD相关，并可作为PSD的对立预测因素[34-35]。SII在中性粒细胞计数/淋巴细胞计数的计算公式基础上加入了血小板计数，可更合理、更全面地评价炎症反应。SII增高一般表明患者的炎症反应增强，免疫反应降低。本研究首次报道SII与AIS患者1个月后发生PSD的关系。PSD组患者的SII高于非PSD组患者，相对于较低的SII，中高水平的SII为AIS患者发生PSD的独立危险因素。本研究ROC分析结果表明，SII对PSD具有一定的预测价值。综上所述，SII可能是预测PSD的一种简单且有效的生物标志物，可能有助于临床早期识别和诊断PSD。

本研究仍存在一些不足：仅通过收集AIS患者入院时血常规检查结果计算SII，随着时间推移，AIS患者血细胞特点可能变化，因此后期研究可动态观察SII与PSD关系；本研究为单中心回顾性研究，样本量相对较小，因此本文结论仍需要更多大规模、多中心的前瞻性研究进一步验证。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。