益气化瘀汤联合羟苯磺酸钙治疗糖尿病肾病气虚血瘀证的疗效及对VEGF，IGF-1表达水平的影响研究

潘红梅， 张忠勇， 马金荣， 李国华， 郭维毅， 左阳

（河北省沧州中西医结合医院肾病科，河北沧州 061001）

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）在糖尿病并发症中较为常见，主要表现为肾小球滤过率下降、基底膜增厚、蛋白尿。该病早期通过妥善治疗，尚可使病情逆转。而患者一旦处于显性DN期，则肾损害将难以逆转，并逐渐走向肾功能衰竭，从而危及患者生命，并给其家庭和社会带来沉重的负担[1]。既往常给予DN 患者降压、降糖、调节脂代谢等基础治疗，但对肾损害的控制效果欠佳。羟苯磺酸钙为一种微循环调节药，可改善毛细血管通透性，抑制红细胞高凝聚，减轻微循环障碍，阻止基底膜增厚。目前，该药被用于DN辅助治疗中，并证实对蛋白尿等症状具有改善作用[2]。近年来的研究发现，中医药在改善DN 患者症状、抑制肾损害方面较西医更具优势[3]。中医认为，气虚血瘀与DN 的发生密切相关[4]。故从益气活血祛瘀入手对DN开展治疗，有望使患者病情得到更好、更快的控制。益气化瘀汤是针对DN气虚血瘀证患者肾络气血异常的特点所拟定的经验方，临床实践已证实其具有显著的疗效。基于此，本研究采用随机对照方法，进一步观察益气化瘀汤联合羟苯磺酸钙治疗DN气虚血瘀证的临床疗效及其对血清血管内皮生长因子（VEGF）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）表达水平的影响，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1. 1 研究对象及分组 以2020 年7 月至2022 年7 月在河北省沧州中西医结合医院肾病科就诊的90 例DN气虚血瘀证患者为研究对象，根据就诊先后顺序，采用随机数字表法将患者随机分为观察组和对照组，每组各45 例。本研究符合医学伦理学要求并通过河北省沧州中西医结合医院医学伦理委员会的审核批准，批准号：2020-KY-068。

1. 2 诊断标准 （1）西医诊断标准：参照中华医学会糖尿病学分会制定的《中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识》[5]中有关DN 的诊断标准。（2）中医辨证标准：参照中华中医药学会糖尿病分会制定的《糖尿病肾脏疾病中医诊疗标准》[6]中有关DN 气虚血瘀证的辨证标准。①主症：口渴喜饮，气短懒言，神疲乏力，刺痛、痛有定处；②次症：自汗，消谷善饥，肢体麻木，五心烦热，大便干燥；③舌脉：舌淡或有瘀点，脉细涩或沉弱无力。具备①中2项及②中1项，再结合③，即可确诊。

1.3 纳入标准 ①符合上述西医有关DN 的诊断标准，且中医辨证为气虚血瘀证；②年龄为20~75 岁，性别不限；③血压稳定，收缩压/舒张压控制在130/80 mm Hg 以下；④自愿参加本研究并签署相关知情同意书的患者。

1.4 排除标准 ①其他原发病引起的肾损害的患者；②6个月内发生过心脑血管意外等急危重症的患者；③患有恶性肿瘤、严重感染以及心功能、肝功能损伤的患者；④已知对本研究所用药物过敏的患者；⑤正在参加其他临床试验的患者；⑥依从性差，未按规定方案进行治疗，或自行加用其他治疗措施，从而影响疗效和安全性判定的患者。

1.5 治疗方法 所有患者均接受基础降糖治疗，包括调整生活方式、使用降糖药等，使空腹血糖、餐后2 h 血糖分别控制在7.0 mmol/L、10.0 mmol/L 以内；同时，给予控制血压、调节脂代谢紊乱。在上述治疗基础上，对照组给予羟苯磺酸钙胶囊治疗。用法：羟苯磺酸钙胶囊（北京京丰制药集团有限公司生产，批准文号：国药准字H20200429；规格：0.5 g/粒），口服，每次0.5 g，每天3次，连续用药3个月。观察组在对照组的基础上联合益气化瘀汤治疗，方药组成：黄芪30 g，山药15 g，茯苓15 g，炒芡实15 g，旱莲草15 g，金樱子15 g，焦山楂15 g，女贞子15 g，丹参12 g，益母草12 g，牛膝12 g，蜜草3 g，水蛭6 g。由河北省沧州中西医结合医院煎药室统一代煎。每日1 剂，常规煎取300 mL后将药液分装为2袋，每袋150 mL，每次1袋，于早晚各服1次，于餐后0.5 h服用，连续服用3个月。

1.6 观察指标

1.6.1 中医证候积分 参照中华中医药学会糖尿病分会制定的《糖尿病肾脏疾病中医诊疗标准》[6]制定中医证候分级量化评分表，根据症状的严重程度分为无症状、轻度、中度、重度4级，主症分别赋值0、2、4、6 分，次症分别赋值0、1、2、3 分。主症、次症得分相加为中医证候积分。观察2 组患者治疗前、治疗1 个月和3 个月后中医证候积分的变化情况。

1. 6. 2 肾功能指标测定 分别于治疗前、治疗3 个月后采集2组患者清晨空腹肘静脉血5 mL，离心后取血清，采用MS-880型生化分析仪测定血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）水平，并计算肾小球滤过率（GFR）：GFR = 186×（Scr）－1.154×（年龄）-0.203×（男性为1，女性为0.742）。观察2组患者治疗前后血清Scr、BUN、GFR水平的变化情况。

1.6.3 血清VEGF、IGF-1 检测 分别于治疗前、治疗3个月后采集2组患者清晨空腹肘静脉血5 mL，离心后取血清，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测患者血清VEGF、IGF-1 水平，试剂盒分别购自北京伊莱瑞生物科技有限公司（批号：YA-10103）和广州奥瑞达生物科技有限公司（批号：ARD10168）。观察2 组患者治疗前后血清VEGF、IGF-1 水平的变化情况。

1.6.4 安全性评价 观察2 组患者治疗过程中的不良反应发生情况，以评价2 组治疗方案的安全性。

1.7 疗效判定标准 参照中华中医药学会糖尿病分会制定的《糖尿病肾脏疾病中医诊疗标准》[6]，根据治疗前后中医证候积分的变化情况评价疗效。采用尼莫地平法计算疗效指数（中医证候积分下降率）：中医证候积分下降率=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。具体疗效评价标准：①显效：中医证候积分下降率≥70%；②有效：30%≤中医证候积分下降率＜70%；③无效：中医证候积分下降率＜30%。总有效率=（显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.8 统计方法 运用SPSS 22.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数± 标准差（）描述，组间比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验，重复测量数据采用重复测量方差分析；计数资料用率或构成比描述，组间比较采用χ2检验。均采用双侧检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者脱落情况及基线资料比较 研究过程中，2组患者均能完成全部疗程的治疗，均无脱落剔除病例。表1 结果显示：2 组患者的性别、年龄、糖尿病病程、Mogensen 分期等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明2 组患者的基线特征基本一致，组间具有可比性。

表1 2组糖尿病肾病（DN）气虚血瘀证患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of diabetic nephropathy（DN）patients with qi deficiency and blood stasis syndrome（）

表1 2组糖尿病肾病（DN）气虚血瘀证患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of diabetic nephropathy（DN）patients with qi deficiency and blood stasis syndrome（）

组别观察组对照组χ2/t/Z值P值例数/例45 45 Mogensen分期/[例（%）]性别/[例（%）]男性26（57.78）24（53.33）女性19（42.22）24（53.33）0.180 0.671年龄/岁53.16±7.02 54.48±8.36 0.811 0.419糖尿病病程/年6.27±1.94 6.51±2.03 0.573 0.568 1期12（26.67）9（20.00）2期11（24.44）13（28.89）3期18（40.00）17（37.78）4期4（8.89）6（13.33）0.601 0.548

2.2 2组患者临床疗效比较 表2结果显示：治疗3 个月后，观察组的总有效率为91.11%（41/45），对照组为75.56%（34/45），组间比较（χ2检验），观察组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组糖尿病肾病（DN）气虚血瘀证患者临床疗效比较Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups of diabetic nephropathy（DN）patients with qi deficiency and blood stasis syndrome[例（%）]

2.3 2组患者治疗前后中医证候积分比较 表3结果显示：2组的组间效应、时间效应和交互效应均存在统计学差异（F组间= 27.140，P组间= 0.000；F时间=24.400，P时间=0.000；F交互=8.934，P交互=0.000）。治疗前，2 组患者的中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗1 个月和3 个月后，2 组患者的中医证候积分均较治疗前明显降低（P＜0.05），且治疗3 个月后又均较治疗1 个月后降低（P＜0.05）；组间比较，观察组在治疗1个月和3个月后对中医证候积分的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表3 2组糖尿病肾病（DN）气虚血瘀证患者治疗前后中医证候积分比较Table 3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of diabetic nephropathy（DN）patients with qi deficiency and blood stasis syndrome before and after treatment（，分）

表3 2组糖尿病肾病（DN）气虚血瘀证患者治疗前后中医证候积分比较Table 3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of diabetic nephropathy（DN）patients with qi deficiency and blood stasis syndrome before and after treatment（，分）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与治疗1个月后比较；③P＜0.01，与对照组同期比较

组别观察组对照组t值P值例数/例45 45治疗前15.73±3.51 15.49±3.12 0.343 0.733治疗1个月后9.07±2.25①③11.56±2.46①5.010 0.000治疗3个月后6.31±1.85①②③9.04±2.13①②6.491 0.000 F值F 组间=27.140，F 时间=24.400，F 交互=8.934 P值P 组间=0.000，P 时间=0.000，P 交互=0.000

2.4 2组患者治疗前后肾功能指标比较 表4结果显示：治疗前，2 组患者的Scr、GFR、BUN 等肾功能指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者的Scr、BUN、GFR等肾功能指标均较治疗前明显改善（P＜0.05），且观察组对各项肾功能指标的改善作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表4 2组糖尿病肾病（DN）气虚血瘀证患者治疗前后肾功能指标比较Table 4 Comparison of renal function parameters between the two groups of diabetic nephropathy（DN）patients with qi deficiency and blood stasis syndrome before and after treatment（）

表4 2组糖尿病肾病（DN）气虚血瘀证患者治疗前后肾功能指标比较Table 4 Comparison of renal function parameters between the two groups of diabetic nephropathy（DN）patients with qi deficiency and blood stasis syndrome before and after treatment（）

注：Scr：血肌酐；BUN：尿素氮；GFR：肾小球滤过率。①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别观察组对照组t值P值治疗后7.86±1.67①②9.57±1.93①4.495 0.000例数/例45 45 Scr/（μmol·L-1）治疗前148.26±23.19 146.51±21.35 0.372 0.710治疗后121.68±16.81①②134.21±19.04①3.309 0.001 GFR/（mL·min-1·1.73 m-2）治疗前43.29±4.51 44.07±4.98 0.789 0.438治疗后52.71±6.84①②48.32±5.24①3.418 0.001 BUN/（mmol·L-1）治疗前11.70±3.58 11.42±3.20 0.391 0.697

2. 5 2 组患者治疗前后血清VEGF、IGF-1 水平比较 表5 结果显示：治疗前，2 组患者的血清VEGF、IGF-1 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者的血清VEGF、IGF-1 水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组对血清VEGF、IGF-1水平的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表5 2组糖尿病肾病（DN）气虚血瘀证患者治疗前后血清VEGF、IGF-1水平比较Table 5 Comparison of serum vascular endothelial growth factor（VEGF）and insulin-like growth factor 1（IGF-1）levels between the two groups of diabetic nephropathy（DN）patients with qi deficiency and blood stasis syndrome before and after treatment（）

表5 2组糖尿病肾病（DN）气虚血瘀证患者治疗前后血清VEGF、IGF-1水平比较Table 5 Comparison of serum vascular endothelial growth factor（VEGF）and insulin-like growth factor 1（IGF-1）levels between the two groups of diabetic nephropathy（DN）patients with qi deficiency and blood stasis syndrome before and after treatment（）

注：VEGF：血管内皮生长因子；IGF-1：胰岛素样生长因子1。①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

治疗后148.86±36.07①②172.52±42.74①2.838 0.006观察组对照组t值P值45 45 96.24±19.34 94.76±18.06 0.375 0.708 51.79±9.32①②67.12±12.56①6.575 0.000 217.24±61.28 215.64±58.69 0.126 0.900组别例数/例VEGF/（pg·mL-1）治疗前治疗后IGF-1/（pg·mL-1）治疗前

2.6 安全性评价 治疗过程中，2 组患者均无明显不良反应发生，具有较高的安全性。

3 讨论

糖尿病肾病（DN）为糖尿病微循环病变的一种，有关其病因迄今尚未完全明确，大多认为与糖代谢紊乱、血液动力学异常及炎症因子高表达等有关[7]。该病早期主要表现为蛋白尿，其形成与肾小球滤过膜受损有关，被认为是肾损害的重要征象，亦是肾病恶化的重要诱导因素。故纠正糖代谢紊乱、改善微循环、调节炎症状态、减少蛋白尿成为DN治疗的主要原则。羟苯磺酸钙可对血管舒缩剂所致的血管高通透性予以抑制，对Ⅳ型胶原的生成过程进行调节，常用于以微循环障碍为病理基础的诸多疾病的治疗中。在DN治疗中应用该药，可减低毛细血管渗透性，改善其脆性，从而防止尿蛋白大量渗出；可降低血浆黏度，抑制血小板因子的活性，从而防止血栓生成；具有抗氧化效应，可调节谷胱甘肽水平，减轻氧化应激；可作用于内皮细胞，诱导其产生一氧化氮，从而可减轻肾小球内皮损伤[8-9]。但研究发现，在降糖等基础治疗的基础上应用羟苯磺酸钙仍不足以控制DN患者肾功能恶化[10]。

近年来，中医药凭借多途径、多靶点效应以及副作用小等优势而逐渐受到临床认可[11]。根据DN 的临床表现，可将其归属于中医学“消渴”“水肿”范畴，而目前大多学者将其归属于“消渴肾病”的范畴。有关其中医病机，《血证论》曾载：“瘀血在里则口渴……内有瘀血，故气不得通，不能载水津上升，是以为渴。”指出血瘀可引起消渴。现代中医学者大多认为，DN患者早期脾肾气血亏虚，气血生化不足，升清降浊失权，则可出现气短懒言、神疲乏力等症状。久病可耗伤正气，病邪入络，可致气虚乏力、血行瘀滞；血液不能正常输送营养、濡润四肢百骸和排出代谢废物，则可出现肢体麻木等症状。气虚和血瘀相互胶结，则可于肾络形成微小癥瘕，缠绵难愈[12]。本研究所使用的益气化瘀汤是针对DN气虚血瘀证患者肾络气血异常的特点所拟定，方中黄芪补中益气，为君药；牛膝祛瘀通经、滋肝补肾，山药益气补肾，茯苓健脾安神，炒芡实补肾涩精，旱莲草养肝益肾，金樱子固精止尿、活血化瘀，焦山楂化浊降脂、行气散瘀，女贞子滋阴补肾，以上药物为臣药；丹参、益母草活血祛瘀、通经活络，蜜草补脾益气，水蛭破血逐瘀，以上药物为佐使药。全方诸药合用，共奏益气补肾、祛瘀通经之功效。本研究将其与羟苯磺酸钙联合用于DN治疗中，结果显示：治疗3个月后，观察组的总有效率为91.11%（41/45），对照组为75.56%（34/45），组间比较，观察组的疗效明显优于对照组，且观察组对中医证候积分及血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、肾小球滤过率（GFR）等肾功能指标的改善作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01）。提示该联合疗法可明显减轻DN患者临床症状，显著改善患者肾功能。究其原因，益气化瘀汤中诸药配伍，可使正气得复，瘀血得散，脉络得通，则诸症自除。且药理研究表明，黄芪可改善肾小球滤过功能，降低尿蛋白含量，并能调节肾血流灌注量，抑制肾纤维化[13]；茯苓含有的总黄酮可增加氧化酶活性，增强肾脏抗氧化能力，并抑制肾脏炎性浸润[14]；牛膝能抑制红细胞聚集，降低血液黏度[15]；益母草含有的生物碱可调节肾血流量，抑制肾小管变性[16]；水蛭可降低血脂，下调纤维蛋白原含量，抑制血小板聚集，并保护肾组织免受缺血、炎症损伤[17]。益气化瘀汤和羟苯磺酸钙合用，既可协同调节肾血流及机体氧化应激状况，又可弥补羟苯磺酸钙作用单一的缺陷，对DN 患者的病理环节实现多靶点改善作用，故联合疗法的疗效更为理想。

血清血管内皮生长因子（VEGF）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）参与DN 患者肾脏损伤过程。VEGF为一种二聚体糖蛋白，可对内皮细胞产生作用，使血管通透性改变，肾小球过滤作用受到破坏，继而导致蛋白尿大量生成[18]。IGF-1为一种多肽蛋白物质，能一定程度反映DN 患者的病情程度。研究[19]显示，长期血糖升高，可使血管系膜细胞因供氧减少而受到损伤，继而导致IGF-1含量增高，系膜细胞因摄入糖分的量增大而诱发代偿性增殖，从而促进肾小球硬化病变。本研究结果显示：治疗3个月后，2组患者的血清VEGF、IGF-1水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组对血清VEGF、IGF-1 水平的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。提示益气化瘀汤联合羟苯磺酸钙治疗DN 气虚血瘀证患者可能通过下调VEGF、IGF-1 水平而达到控制DN患者病情的目的。

综上所述，益气化瘀汤联合羟苯磺酸钙治疗DN气虚血瘀证患者疗效确切，其疗效明显优于单纯羟苯磺酸钙治疗，可有效调节血清VEGF、IGF-1水平，明显改善患者肾功能，显著减轻患者临床症状，且具有较高的安全性，值得临床进一步推广应用。