养血散寒通脉方治疗血虚寒凝型子宫内膜异位症的临床研究

黄艳辉， 吴绘春

（武汉市中医医院，湖北武汉 430014）

子宫内膜异位症（endometriosis，EMS）简称内异症，是临床中常见而又给患者带来极大困扰的妇科疾病，主要表现为痛经、月经失调、盆腔包块、不孕，甚至尿血、咳血、便血等。在育龄期女性中其发病率约10%～15%，且有逐年上升趋势[1-2]。近年来的研究发现，EMS 的发病机制与炎症免疫反应、促细胞增殖与抑制凋亡、促血管新生、转化与分化等有关，可使多部位、多器官受累，具有增殖、浸润及转移能力，治疗后容易复发、不易根治，使之成为难治之症[3-6]。

异位内膜在雌孕激素的影响下会周期性剥脱出血，属于中医的“少腹血瘀证”，多数医家以活血化瘀、散结止痛为主对其进行治疗[7-8]。本课题组在临床研究中发现，导致瘀血阻滞的原因很多，有气滞、气虚、血热等。女子以血为用，具有经、孕、产、乳生理特点，易失血耗血，导致血虚不足，加之经期、产后摄生不慎，易感受寒邪，寒邪久羁，损伤阳气，致冲任、胞宫虚寒，气血运行不畅，经血瘀滞。因此，少腹瘀血的形成与阳气虚衰、血虚寒凝等有着密不可分的关系。据此认为，EMS 主要的、常见的病机当为阳气虚衰、血虚寒凝，治疗应采取养血通脉、温经散寒、化瘀止痛之法，予以本研究团队的经验方养血散寒通脉方治疗。多年来的临床观察表明，运用此方治疗血虚寒凝型EMS 患者，常可取得令人满意的疗效，在改善患者的瘀血及痛经症状、调整月经周期、缓解盆腔部位疼痛等方面疗效显著。基于此，本研究采用随机对照方法，以北京北卫药业有限责任公司生产的疗效得到肯定的少腹逐瘀颗粒为对照药，进一步客观评价养血散寒通脉方治疗血虚寒凝型EMS 患者的临床疗效，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组 选取2020年3月到2022年3月在武汉市中医医院妇科门诊就诊并确诊为血虚寒凝型EMS 的患者，共120 例。按就诊先后顺序，采用随机数字表法将患者随机分为研究组和对照组，每组各60 例。本研究符合医学伦理学要求并通过武汉市中医医院医学伦理委员会的审核批准，伦理批准号：武中医伦2020-018。

1.2 诊断标准 参考2019年中国中西医结合学会妇产科专业委员会制定的《子宫内膜异位症中西医结合诊治指南》中有关血虚寒凝型EMS 的诊断标准：①经前或经期固定性疼痛，腹部冷痛，得热则减轻；②月经色紫黯有块；③面色暗淡，或头晕眼花，或疲倦乏力，手足不温，局部冷痛麻木；④舌质紫暗或有瘀斑、瘀点，脉沉细涩；⑤B超提示卵巢内膜异位囊肿，或曾行卵巢内膜异位囊肿剔除术等手术确诊为子宫内膜异位症。

1.3 纳入标准 ①年龄在18～46岁之间，且未绝经；②符合上述血虚寒凝型EMS 的诊断标准，且伴有痛经；③无其他需治疗的内、外科疾病；④暂无EMS 紧急手术指征，要求保守治疗；⑤入组前3个月内未接受过EMS其他药物治疗或辅助治疗；⑥自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准 ①患有严重的心、肝、肾等重要脏器及血液、神经、免疫系统疾病的患者；②患有精神障碍性疾病的患者；③哺乳期或妊娠期妇女；④对本研究所使用药物过敏的患者；⑤正在参加其他临床试验的患者；⑥依从性差，未按规定方案进行治疗，或自行加用其他治疗措施，从而影响疗效和安全性判定的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 研究组 给予养血散寒通脉方治疗。养血散寒通脉方由当归、白芍、黄芪、桂枝、细辛、吴茱萸、炮姜、通草、三棱、莪术等中药组成（为保密起见，不标示每味中药的具体用量）。上述中药由武汉市中医医院中药房提供。每日1剂，常规煎煮2次，每次煎取200 mL，分2次服用。连续治疗3个月后评价疗效。

1.5.2 对照组 给予口服少腹逐瘀颗粒治疗。用法：少腹逐瘀颗粒（北京北卫药业有限责任公司生产，批准文号：国药准字Z20044314），口服，每次1.6 g，每日3次。连续治疗3个月后评价疗效。

1.6 观察指标及检查方法 （1）观察2组患者治疗前后各种疼痛评分（包括经期腹痛、痛经、非经期盆腔痛、性交痛、盆腔压痛、骶韧带结节触痛）的变化情况。其中，经期腹痛采用视觉模拟量表（visual analogue scale，VAS）评分法：0 分代表无痛，10 分代表最剧烈的疼痛，由患者在尺子上标出能代表其疼痛程度的相应分数。其他疼痛症状如痛经、非经期盆腔痛、性交痛、盆腔压痛、骶韧带结节触痛等采用4 级评分法[9]。Ⅰ级：正常，计为0 分；Ⅱ级：轻度，计为1 分；Ⅲ级：中度，计为2分；Ⅳ级：重度，计为3分。分别于治疗前后各评价1次。（2）采用阴道B超监测卵巢内膜异位囊肿大小，观察2组患者治疗前后卵巢子宫内膜异位囊肿大小的变化情况。（3）采用化学发光或酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清糖类抗原125（CA125）、血管内皮生长因子（VEGF）、可溶性细胞间黏附分子1（SICAM-1）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）、组织金属蛋白酶抑制因子2（TIMP-2）水平，观察2组患者治疗前后血清CA125、VEGF、SICAM-1、MMP-9、TIMP-2 水平的变化情况。（4）安全性评价：观察2 组患者治疗过程中不良反应发生情况以及三大常规（血、尿、大便）、心电图、肝肾功能等安全性指标的变化情况，以评价2 组治疗方案的安全性。（5）随访情况：治疗结束后继续随访1年，观察2组患者的复发情况及妊娠情况。由于目前复发性EMS 的诊断尚无统一标准，故根据2020 年郎景和院士对复发性EMS 的定义[10]，制定本研究随访复发的标准：①症状（痛经、慢性盆腔痛等）复发，经期腹痛VAS评分≥治疗前水平；②阳性体征消失后又出现或加重，达到治疗前水平；③超声发现新病灶；④CA125下降后又再次升高，且除外其他疾病影响。具备上述②、③、④条件之一，伴/不伴①者，即可明确诊断为EMS复发。

1.7 疗效判定标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[9]及《子宫内膜异位症的中西医结合研究和诊疗标准》[11]制定疗效评价标准。临床痊愈：临床症状完全消失，B 超检查发现异位灶消失；显效：临床症状明显改善，B超检查异位灶减少1/4 及以上；有效：临床症状有所改善，B 超检查异位灶减少低于1/4；无效：临床症状无明显改善，B 超检查异位灶增大或未缩小。总有效率=（临床痊愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1. 8 统计方法 应用SPSS 22.0 统计软件进行数据的统计分析。计量资料（均满足正态性及方差齐性要求）用均数±标准差（）描述，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率或构成比描述，组间比较采用χ2检验，等级资料组间比较采用秩和检验。所有检验均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者脱落情况及基线资料比较 研究过程中，研究组脱落3例，对照组脱落5例，最终共112例患者纳入统计分析，其中研究组57例，对照组55 例。表1 结果显示：2 组患者的年龄、病程、孕产次数等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明2 组患者的基线特征基本一致，具有可比性。

表1 2组血虚寒凝型子宫内膜异位症（EMS）患者基线情况比较Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of patients with endometriosis（EMS）of blood deficiency and cold coagulation type （）

表1 2组血虚寒凝型子宫内膜异位症（EMS）患者基线情况比较Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of patients with endometriosis（EMS）of blood deficiency and cold coagulation type （）

组别研究组对照组例数/例57 55年龄/岁27.32±3.37 25.75±4.06病程/年6.48±2.01 5.93±3.20孕产次数/次0.62±0.27 0.58±0.31

2.2 2组患者临床疗效比较 表2结果显示：治疗3 个月后，研究组的总有效率为92.98%（53/57），对照组为85.45%（47/55），组间比较，研究组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组血虚寒凝型子宫内膜异位症（EMS）患者临床疗效比较Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with endometriosis（EMS）of blood deficiency and cold coagulation type[例（%）]

2.3 2组患者治疗前后各种疼痛评分比较 表3结果显示：治疗前，2 组患者的各种疼痛评分（包括经期腹痛VAS 评分和痛经、非经期盆腔痛、性交痛、盆腔压痛、骶韧带结节触痛分级评分）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗3 个月后，2 组患者的各种疼痛评分均较治疗前明显下降（P＜0.05），且研究组的下降幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组血虚寒凝型子宫内膜异位症（EMS）患者治疗前后各种疼痛评分比较Table 3 Comparison of various pain scores between the two groups of patients with endometriosis（EMS）of blood deficiency and cold coagulation type before and after treatment（，分）

表3 2组血虚寒凝型子宫内膜异位症（EMS）患者治疗前后各种疼痛评分比较Table 3 Comparison of various pain scores between the two groups of patients with endometriosis（EMS）of blood deficiency and cold coagulation type before and after treatment（，分）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别研究组对照组骶韧带结节触痛1.92±0.43 0.79±0.24①②1.83±0.55 1.06±0.33①例数/例57 57 55 55时间治疗前治疗后治疗前治疗后经期腹痛6.63±2.24 1.59±0.36①②6.39±2.37 2.99±0.48①痛经2.57±0.39 0.93±0.42①②2.49±0.53 1.85±0.39①非经期盆腔痛1.62±0.45 0.58±0.23①②1.52±0.59 0.93±0.32①性交痛1.77±0.37 0.49±0.10①②1.62±0.43 0.89±0.36①盆腔压痛1.19±0.27 0.39±0.29①②1.11±0.32 0.65±0.27①

2.4 2 组患者治疗前后卵巢子宫内膜异位囊肿变化情况比较 表4结果显示：治疗前，2组患者的卵巢子宫内膜异位囊肿大小比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗3个月后，2组患者的卵巢子宫内膜异位囊肿均略有缩小，但组内治疗前后及治疗后组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表4 2组血虚寒凝型子宫内膜异位症（EMS）患者治疗前后卵巢子宫内膜异位囊肿变化情况比较Table 4 Comparison of the size of ovarian endometriosis cysts between the two groups of patients with endometriosis（EMS）of blood deficiency and cold coagulation type before and after treatment（，cm3）

表4 2组血虚寒凝型子宫内膜异位症（EMS）患者治疗前后卵巢子宫内膜异位囊肿变化情况比较Table 4 Comparison of the size of ovarian endometriosis cysts between the two groups of patients with endometriosis（EMS）of blood deficiency and cold coagulation type before and after treatment（，cm3）

组别研究组对照组例数/例57 55治疗前259.80±15.70 254.90±16.20治疗3个月后242.60±14.90 249.70±15.40

2. 5 2 组患者治疗前后血清CA125、VEGF、SICAM-1、MMP-9、TIMP-2 水平比较 表5 结果显示：治疗前，2 组患者血清CA125、VEGF、SICAM-1、MMP-9、TIMP-2 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者血清CA125、VEGF、SICAM-1、MMP-9水平均较治疗前下降（P＜0.05），血清TIMP-2水平均较治疗前升高（P＜0.05），且研究组对血清CA125、VEGF、SICAM-1、MMP-9 水平的下降幅度及对血清TIMP-2水平的升高幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表5 2组血虚寒凝型子宫内膜异位症（EMS）患者治疗前后血清CA125、VEGF、SICAM-1、MMP-9、TIMP-2水平比较Table 5 Comparison of serum CA125，VEGF，SICAM-1，MMP-9 and TIMP-2 levels between the two groups of patients with endometriosis（EMS）of blood deficiency and cold coagulation type before and after treatment （）

表5 2组血虚寒凝型子宫内膜异位症（EMS）患者治疗前后血清CA125、VEGF、SICAM-1、MMP-9、TIMP-2水平比较Table 5 Comparison of serum CA125，VEGF，SICAM-1，MMP-9 and TIMP-2 levels between the two groups of patients with endometriosis（EMS）of blood deficiency and cold coagulation type before and after treatment （）

注：CA125：糖类抗原125；VEGF：血管内皮生长因子；SICAM-1：可溶性细胞间黏附分子；MMP-9：基质金属蛋白酶9；TIMP-2：组织金属蛋白酶抑制因子2。①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

TIMP-2/（ng·mL-1）145.31±42.63 205.76±54.82①②132.75±47.65 175.54±56.92①组别研究组对照组时间治疗前治疗后治疗前治疗后例数/例57 57 55 55 CA125/（U·mL-1）107.64±47.18 41.93±32.26①②103.98±54.32 54.78±29.68①VEGF/（ng·mL-1）232.18±39.89 122.53±28.72①②243.63±43.70 165.32±34.53①SICAM-1/（ng·mL-1）283.19±65.42 103.63±57.96①②264.93±63.02 153.63±57.96①MMP-9/（ng·mL-1）243.68±53.35 132.35±45.44①②205.32±49.46 162.35±38.44①

2.6 2 组患者不良反应情况及随访情况分析 治疗期间，2组患者均无明显不良反应发生，且患者的血、尿、大便常规及心电图、肝肾功能等安全性指标均无异常变化。2组患者治疗结束后继续随访1年，观察其复发情况及妊娠情况。表6结果显示：研究组的复发率为30.19%（16/53），明显低于对照组的68.09%（32/47），组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。研究组21例有生育要求，其中14例妊娠，妊娠率为66.67%（14/21）；对照组20例有生育要求，其中4 例妊娠，妊娠率为20.00%（4/20）；组间比较，研究组的妊娠率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表6 2组血虚寒凝型子宫内膜异位症（EMS）患者治疗后随访1年的情况比较Table 6 Comparison of follow-up results one year after treatment between the two groups of patients with endometriosis（EMS）of blood deficiency and cold coagulation type[%（例/例）]

3 讨论

关于子宫内膜异位症（EMS）的发病机制，以经血逆流学说为主流观点，但其无法阐明大部分女性为何存在经血逆流的现象，其中只有部分女性发生了内膜异位种植。最新研究表明EMS 是一个复杂的慢性疾病，经血逆流很可能只是EMS 的诱因，后续复杂的免疫与环境因素的相互作用在EMS进程中发挥重要作用[12-13]。多数学者认同异位内膜细胞的黏附、侵袭与血管生成是其主要病理生理过程，在这一复杂过程中有许多相关细胞因子与酶的参与，如细胞黏附分子、组织金属蛋白酶抑制因子（TIMPs）、 血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶（MMPs）、凋亡调控因子Bcl-2/Bax、钙黏附素等[14-16]。因此，可选择这些酶或细胞因子作为标志物，为临床观测其治疗效果提供了良好的指标。同时，针对这些酶或细胞因子，有学者进行积极有益的探索，发现MMPs抑制物、VEGF抗体、抗血管生成等药物可抑制异位内膜生长[17-19]，有可能成为治疗EMS 的新型切入点，但大多还停留在实验阶段，且单靶点的治疗往往无法对抗EMS 复杂而多变的病理机制，其临床疗效仍存在争议，有待大样本临床研究的进一步确认[19-20]。

由于EMS 西医治疗的局限性，其中医药治疗逐渐得到重视。“瘀血内阻冲任、胞宫”为本病的基本病机已为共识，结合患者的体质和生理特点，女子“以血为本”“以肝为先天”，具有经、孕、产、乳等生理过程，数脱其血，易耗精伤血，导致血虚不足。加之经期、产后摄生不慎，易受寒邪外袭，寒为阴邪，性主收引、凝聚，易损伤阳气，使脉络收引，血行不畅，“不通则通”，从而导致痛经的发生；血虚寒凝，瘀血阻滞，日久成癥，导致卵巢囊肿形成；阳虚寒凝，冲任胞宫失于温煦，不能摄精成孕，导致不孕发生。故此，我们认为EMS 的基本病机为血虚寒凝、阳气虚衰。张景岳说：“天之大宝，只此一丸红日；人之大宝，只此一息真阳”；而《素问·生气通天论》曰：“阳气者，若天与日，失其所则折寿而不彰”。由此可见，阳气足则能化生气血津液，温煦周身，生命活动得以正常运行。而临床上EMS 患者大多表现为恶寒怕冷、疲倦乏力、月经量多等一派血虚寒凝之象，故认为大多数EMS患者的病机实乃“血虚阳亏寒凝，冲任、胞宫气血不畅，瘀血内阻”。根据“虚则补之”“寒则温之”“结者散之”以及“气行则血行”等治则，其治法当以养血活血、温经散寒、化瘀止痛，标本兼治，其中强调养血温阳、散寒通脉的根本作用，养血温阳以活血止痛、养血温阳以化瘀消癥、养血温阳以调经助孕。

本研究团队通过长时间临床经验的积累，探索出治疗EMS 的基础方养血散寒通脉方，该方由《伤寒论》的当归四逆加吴茱萸生姜汤加减组方而成。方中当归养血和血，白芍酸甘滋阴养血，二者合用养血活血和营，并加用黄芪增强益气养血；桂枝、细辛、吴茱萸、炮姜、通草合用温经散寒、回阳通脉、行气止痛；三棱、莪术破血祛瘀、消癥止痛，三棱强于破血，莪术善于破气，两者相须为用，既破血中之气、又破气中之血。诸药合用，温、补、通并用，温中有补、补中兼行、扶正祛邪，使营血充、阳气旺、寒邪散、血脉通，正合阳虚血弱、寒凝血癖之病机。相关研究[21-23]表明，当归四逆汤中相关成分可以有效抑制MAPK 信号通路，多种有效成分协同参与细胞增殖、凋亡与炎症反应，可抑制子宫内膜组织中前列腺素过氧化物酶2（PTGS2）、血管内皮生长因子A（VEGFA）和血清中白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素1（IL-1）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等炎症因子的表达，缓解EMS 引起的疼痛和炎症反应，从而对EMS 的治疗起到良好的效果。本研究结果提示，养血散寒通脉方可以降低血虚寒凝型EMS 患者血清CA125、VEGF、SICAM-1、MMP-9 水平，提高血清TIMP-2水平升高，缓解痛经、盆腔痛等临床症状，且其疗效明显优于对照组。治疗结束后随访1 年，发现研究组的复发率明显低于对照组，妊娠率明显高于对照组，提示养血散寒通脉方治疗血虚寒凝型EMS 的远期疗效亦佳，能有效改善患者的妊娠结局。

综上所述，养血散寒通脉方可有效治疗血虚寒凝型EMS，明显缓解患者临床症状，改善患者的妊娠结局，同时能有效调节血清CA125、VEGF、SICAM-1、MMP-9、TIMP-2 水平，临床疗效显著，值得进一步深入研究和临床推广应用。