基于病程细分的中医优势治疗领域识别模型的理论验证：以卵巢早衰为例

张瑞琪， 饶远立， 庞震苗， 闫志来

（广州中医药大学公共卫生与管理学院，广东广州 510006）

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是指女性40 岁之前出现性腺功能减退的妇科疑难杂病[1]。根据临床表现，韩氏妇科将POF 归于“血枯”“闭经”“不孕”等范畴[2]。早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）是指女性在40 岁以前出现卵巢功能减退和月经异常，伴随促性腺激素水平升高、雌激素水平波动性下降[3-4]。卵巢早衰（POF）是中医传统优势病种之一，临床实践和研究[5-6]表明，卵巢早衰具有不同的4个阶段：（1）隐匿期；（2）生化异常期；（3）显性期；（4）卵巢早衰期。患者的病情可能按照上述4 个阶段逐渐发生，或贯穿或波动于这4个阶段。POI 共3 个阶段，代表与卵巢早期老化相关的功能障碍[7-9]。与前者相比，卵巢储备功能减退（diminished ovarian reserve，DOR）没有年龄限制，更具有隐匿性。国家全面开放三胎，生育率却不增反降，一方面是生育意愿降低，另一方面是有愿意生育的女性却因卵巢早衰而陷入困境。目前中医优势病种的研究方法和技术缺乏统一、公认的标准，其挖掘方法主要分为临床科研调查法和行政调查法，主要通过病例分型探讨，缺少病程自身评价，而准确识别中医治疗的优势领域，需要将疾病总体（病例分型）和疾病的不同病程时期结合[10-11]。POF 病程符合病程细分的典型特征。基于此，本研究选取POF 病例，采用分层贝叶斯模型进行病程时期区分，运用病程细分模型验证中医优势治疗领域的中医优势病程识别理论的可行性和可操作性。如果可行，则可纳入更多病种进行研究，并提出可操作性的识别方案。

1 资料与方法

1.1 资料来源 收集2021年6月在广州市某三甲中医院中医妇科门诊就诊的卵巢早衰相关病例125 例，其中，其中卵巢功能障碍82例（包括DOR 59 例和POI 23 例），POF 43 例。125 例患者中，30 岁及以下11 例，占8.8%；31 ~ 35 岁者34 例，占27.2%；36 ~ 40 岁者47 例，占37.6%；40 岁以上者33例，占26.4%。

1.2 诊断标准 参照《卵巢储备功能减退临床诊治专家共识》[12]中有关DOR、POI和POF的诊断标准。

1.3 纳入标准

1. 3. 1 DOR 病例纳入标准 ①促卵泡生成素（FSH）≥10 U/L（连续2 个4 周）；②抗缪勒管激素（AMH）＜1.1 ng/mL；③两侧卵巢窦卵泡数（AFC）＜5～7枚的患者。

1.3.2 POI 病例纳入标准 ①小于40 岁女性，且其月经稀发或停经≥4个月；②雌激素水平波动性下降；③2次FSH＞25 U/L（间隔4周）的患者[13-14]。

1.3.3 POF 病例纳入标准 ①年龄在40 岁以下，排除怀孕，闭经至少4个月；②血清雌二醇（E2）水平降低；③FSH＞40 U/L（间隔1 个月以上）的患者[15-16]。

1.4 排除标准 病例资料不完整或中西医诊疗方案交代不清的患者。

1.5 研究模型

1.5.1 卵巢早衰的病程细分模型 采用分层贝叶斯模型对125例POF病例进行病程时期区分，包括隐匿期、DOR时期、POI时期、POF时期，具体见图1。

图1 卵巢早衰（POF）病种的病程细分模型及相应治疗方案Figure 1 Subdivision model of disease course for premature ovarian failure（POF）and the corresponding therapeutic regimen

1.5.2 卵巢早衰的治疗方案 POF 的不同病程时期的治疗方案见图1，其中POI 时期的具体诊疗方案见图2。

图2 早发性卵巢功能不全（POI）的诊疗方案Figure 2 Diagnostic and therapeutic regimen for premature ovarian insufficiency（POI）

1.5.3 研究假设 ①不同病程阶段中医治疗的组方模式与介入程度有差异；②DOR 阶段，中医介入程度越高，预后疗效越好；③POF阶段，中医介入程度越高，预后效果越好。

1.6 疗效判定标准 参照国家中医药管理局制定的《中医病证诊断疗效标准》[17]进行判定，疗效分为痊愈、显效、有效和无效。

1.7 统计方法 应用SPSS 22.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料以均数± 标准差（）表示，采用配对样本t检验来验证不同阶段的中医介入程度是否有差异，采用Pearson 相关分析探讨中医介入程度与治疗效果的相关性。均为双侧检验，检验水平统一为0.05，即以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 在DOR 和POF 阶段中医治疗介入程度差异分析 表1 结果显示：病例数为DOR 的居多，占总病例数的47.2%（59/125）。隐匿型（或隐匿期）阶段为0，理解为处于隐匿期的患者一般都是自行调养或选择“看一看”，而症状到了DOR阶段后才开始选择治疗，故这一阶段的人数最多。

表1 卵巢早衰（POF）不同病程阶段病例的基本诊疗信息Table 1 Basic diagnostic and therapeutic information of the patients with different stages of premature ovarian failure（POF）

从POF 的治疗阶段来看，在DOR 和POI 病程阶段的治疗处方中，基本都是以中药方剂作为治疗方式；到了POF 阶段，以中药方剂为主要治疗方式，并辅助西药治疗。在中成药的介入程度方面，DOR和POI阶段更高，POF阶段也很高，只是较前两个阶段略低。证明了POF 的不同阶段，中医药的介入程度有所差异。

根据介入程度，按照诊疗模式、中药方剂、中成药、西药处方比例关系，就每个病例征求医师意见，给予一个中医介入程度的分值（总分为10 分），采用配对样本t检验法来验证DOR（合并POI）阶段与POF 阶段的中医介入程度是否有差异，如表2所示。

表2 卵巢早衰（POF）不同病程阶段中医介入程度评分比较Table 2 Comparison of scores on the degree of TCM intervention in different stages of premature ovarian failure（POF）（，分）

表2 卵巢早衰（POF）不同病程阶段中医介入程度评分比较Table 2 Comparison of scores on the degree of TCM intervention in different stages of premature ovarian failure（POF）（，分）

注：①P＜0.05，与POF阶段比较

病程阶段DOR（合并POI）阶段POF阶段例数/例82 43中医介入程度评分9.80±0.37①9.10±0.26 t值P值9.55＜0.001

表2 结果显示：在DOR 和POF 的治疗阶段，中医介入程度差异在95%的置信区间下具有统计学意义（t=-3.70，P＜0.001）。表明支持不同病程时期医生在POF 治疗过程中的中医介入强度和治疗模式均有所差异，在中药方剂的处方量上也有所不同。病程细分模型还是能够较好地反映POF疾病的治疗方式的。研究结果支持假设1。

2. 2 DOR 阶段中医介入程度与治疗效果相关性分析 见表3。为了研究DOR阶段中医介入程度与治疗效果的相关性，本研究选择了69 例以前曾接受过西医治疗的病例作为研究对象，剔除了未接受过西医治疗、后续无跟踪、诊疗次数仅1 次的12例患者。

表3 卵巢储备功能减退（DOR）阶段中医介入程度与治疗效果相关性分析Table 3 Correlation between the degree of TCM intervention and therapeutic outcomes in the stage of diminished ovarian reserve（DOR）

表3结果显示：DOR阶段中医介入程度与治疗效果呈显著正相关关系，相关系数为0.679，在95%置信区间下，差异有统计学意义（P＜0.001）。研究结果表明，对于接受过西医治疗的患者来说，中医介入程度越高，预后效果越好。研究结果支持假设2。

2.3 POF 阶段中医介入程度与治疗效果相关性分析 见表4。为研究POF阶段中医介入程度与治疗效果的相关性，选取35 例以前曾接受过西医治疗的病例作为研究对象，剔除了未接受过西医治疗、后续无跟踪、诊疗次数仅1次的8例患者。

表4 卵巢早衰（POF）阶段中医介入程度与治疗效果相关性分析Table 4 Correlation between the degree of TCM intervention and treatment outcomes in the stage of premature ovarian failure（POF）

表4结果显示：POF阶段中医介入程度与治疗效果呈显著正相关关系，相关系数为0.432，相关性略低于DOR 阶段，在95%置信区间下，差异有统计学意义（P＜0.001）。研究结果表明，在POF阶段，中医介入治疗后的疗效与DOR 阶段相比有一定程度的降低，但仍具有一定的相对优势。研究结果支持假设3。

2.4 专家访谈结果 在对POF 的4 个病程阶段的中医治疗效果进行评价时，本研究还对5名中医妇科专家进行了深度访谈，研究结论显示：在POF的隐匿期如果能够通过中医的调理和治疗，预后效果是最好的。其次是DOR 阶段和POI 阶段，通过中医方剂的方式一般能够起到较好的疗效和预后效果。但是对于POF 阶段来说，要看患者的依从性和治疗周期，效果相对没有前几个病程阶段好。从优势治疗领域识别来判断，本研究认为在POF 病例中，优势治疗领域为隐匿期阶段、DOR阶段和POI阶段，POF阶段优势稍弱。不同病程时期的优势程度还是有所差别的，能够支持前面所得出的研究结论。

3 讨论

既往研究[8]表明，一般妇女的卵母细胞数量和质量随着年龄的增长而降低，通常在40 岁左右开始下降，但有些妇女经历卵巢储备功能减退（DOR）较早，并过早不孕（病理性DOR）。此外，有研究[18]表明，卵巢早衰（POF）患病率因种族而异，大约1%的40 岁以下女性和0.1%的30 岁以下女性患有卵巢功能不全的疾病。目前，早发性卵巢功能不全（POI）和POF发病率均逐年上升，且患者群趋于年轻化[19-20]。因此，POF 的治疗仍是临床关注的重点。

在当前较少的相关文献中，研究者都把某个病种看成是最小的评价单位[10]。本研究突破此局限，结合病程评价中医治疗效果。研究结果表明，在POF 治疗过程中的不同病程时期，中医介入强度和治疗模式均有所差异，在中药方剂的处方量上也有所不同。通过深度访谈得知，在POF的隐匿期如果能够通过中医的调理和治疗，预后效果是最好的。其次是DOR 阶段和POI 阶段，通过中医方剂的方式一般能够起到较好的疗效和预后效果。但是对于POF 阶段来说，要看患者的依从性和治疗周期，效果相对没有前几个病程阶段好。

综上所述，基于病程细分模型识别中医优势病程的理论具有可行性和可操作性。在DOR 阶段和POI阶段，对于接受过西医治疗的患者来说，中医介入程度越高，预后效果越好。在POF 阶段，中医介入治疗后的疗效与DOR 阶段相比有一定程度的降低，但总体来说还是具有一定的相对优势的。用新的评价模型（个性化医疗—标准化医疗矩阵、病程细分模型）来识别中医治疗的优势领域，并结合有中医特色的评价标准，如引入中医技术的使用率、治疗后的生活质量、术后身体器官和功能保全度等标准，这在中医治疗优势领域识别技术上可能会更深入，也更符合实际。

本研究的不足之处在于，由于研究经费的限制以及研究病例的较难获取，本研究所选取的POF病例数尚有限，研究的样本数量还有待进一步增加。另外，仅用POF 的一个病种作为研究对象比较单薄，未来可以增加病种数量、增加更多的中医特色评价标准，以使研究更为深入和具体。