清扫淋巴结数对pT1～3N0M0期胸段食管鳞癌根治术后生存的影响

董跃华 魏玉磊 高永山 王贵刚 何明 齐战

(1河北北方学院附属第一医院胸心血管外科,河北 张家口 075000;2河北医科大学第四医院胸外科)

我国食管癌主要为食管鳞癌(ESCC),手术是主要的治疗方法之一。文献报道〔1～6〕,食管鳞癌术中清扫淋巴结数与术后生存有关;美国国家综合癌症网(NCCN)指南推荐,食管癌患者行淋巴结清扫术时,淋巴结清扫数目应不低于15枚〔7〕。对于pN0期ESCC者,清扫淋巴结数是否越多越好,目前仍有不同意见〔8～10〕。为此,课题组拟在既往研究的基础上〔8〕,进一步探讨清扫淋巴结数对pT1～3N0M0期胸段食管鳞癌根治术后生存的影响。

1 材料与方法

1.1一般资料 回顾分析2012年1月至2016年12月在河北医科大学第四医院胸外科行胸腹二野食管癌根治性(R0)切除患者488例,其中 115例术前CT纵隔小淋巴结(短径<1 cm);采用单切口者428例、两切口者36例、三切口者8例、腔镜手术者6例;清扫淋巴结中位数10(1～27)枚;年龄中位62岁;吸烟209例;肿瘤长度中位4(1～10)cm;饮酒158例;吻合口位置:颈部49例、主动脉弓上394例、主动脉弓下45例。

1.2入组标准 术前检查无远处转移、术后病理为鳞癌、病理分期为pT1～3N0M0期、无脉管瘤栓、术前术后均未行辅助放疗和(或)化疗、术后生存期≥3个月、随访资料完整者。

1.3排除标准 术后病理pTis或pT4期或pN+、非鳞癌、R1/R2切除、有脉管瘤栓、有淋巴结转移或远处转移。

1.4随访 随访截止日期2021年12月31日;随访方式为病例资料查阅、门诊复查、电话随访。术后定期复查,复查项目包括临床病史询问、查体及食管钡餐造影、超声、CT等影像学检查。总生存率(OS)定义为自手术之日至随访期截止或死亡;无病生存率(DFS)定义为自手术之日至肿瘤进展、死亡或随访期截止。

1.5统计学方法 采用SPSS21.0软件进行χ2检验,生存分析采用Kaplan-Meier法,单因素和多因素分析采用Cox模型。

2 结 果

2.1不同清扫淋巴结数组间临床资料比较 全组清扫淋巴结数按照<6、6～11、12～15和>15枚分4组,各组临床及病理因素比较,仅术中上纵隔淋巴结部分清扫患者清扫淋巴结数明显多于未清扫者(P<0.05);其余各因素比较均无明显差异(P>0.05),提示各组临床及病理因素基本均衡,见表1。

表1 不同清扫淋巴结数组间临床资料比较〔n(%)〕

2.2清扫淋巴结数与OS 全组术后3、5年OS为72.7%、62.2%。清扫淋巴结数<6、6～11、12～15和>15枚患者术后OS分别为59.3%、68.4%、80.6%、70.5%,进行生存分析有统计学差异(χ2=15.412,P=0.001),生存曲线见图1。亚组分析中,清扫淋巴结数12～15枚者OS明显高于<6枚(χ2=15.298,P=0.000)、6～11枚(χ2=7.494,P=0.006)和>15枚者(χ2=6.606,P=0.010);<6枚与>15枚OS存在统计学差异(χ2=3.924,P=0.048),剩余亚组间OS比较均无明显差异(P>0.05)。

图1 清扫淋巴结数与食管鳞癌术后生存曲线

进一步分层分析显示,pT1期者,不同清扫淋巴结数OS比较无明显差异(均P>0.05);pT2期者,清扫淋巴结数<6枚者OS(56.5%)明显低于6～11枚(66.2%;χ2=3.963,P=0.046)和12～15枚者(75.4%;χ2=10.489,P=0.001);pT3期者,清扫淋巴结12～15枚者OS(58.5%)高于<6枚(51.5%;χ2=3.510,P=0.061)和6～11枚者(52.4%;χ2=3.673,P=0.055),但无统计学差异(P>0.05)。另外,术前CT提示纵隔淋巴结肿大者,各组清扫淋巴结数OS无统计学差异(χ2=1.955,P=0.582);术前CT提示无纵隔淋巴结者,清扫淋巴结数12～15枚者OS(81.2%)明显高于<6枚(59.8%,χ2=15.523,P=0.000)、6～11枚(70.9%;χ2=7.904,P=0.005)和>15枚者(68.4%;χ2=9.058,P=0.003)。

2.3清扫淋巴结数与DFS 全组术后3、5年DFS分别为64.1%和57.4%。清扫淋巴结数<6、6～11、12～15和>15枚者术后DFS分别为50.2%、60.3%、72.5%、63.2%,进行生存分析有统计学差异(χ2=15.932,P=0.001),生存曲线见图2。亚组分析,清扫淋巴结12～15枚者DFS明显高于<6枚(χ2=15.893,P=0.000)、6～11枚(χ2=7.306,P=0.007)和>15枚者(χ2=5.892,P=0.010),<6枚者DFS也明显低于6～11枚者(χ2=3.992,P=0.046)和>15枚者(χ2=4.103,P=0.044),剩余亚组间DFS无明显差异(P>0.05)。

图2 清扫淋巴结数与食管鳞癌术后无病生存曲线

分层分析,pT1期者,不同清扫淋巴结数比较,DFS无明显差异(P均>0.05)。pT2期者,清扫淋巴结数<6枚者DFS(47.4%)明显低于6～11枚(56.6%;χ2=6.331,P=0.012)、12～15枚(67.4%;χ2=11.183,P=0.001)和>15枚者(56.0%;χ2=4.274,P=0.039);pT3期者,清扫淋巴结12～15枚者DFS(48.4%)明显高于<6枚(39.9%;χ2=4.668,P=0.031),略高于6～11枚者(42.6%),但无统计学差异(χ2=3.094,P=0.079)。另外,术前CT提示纵隔淋巴结肿大者,各组清扫淋巴结数DFS无统计学差异(χ2=1.225,P=0.747);而术前CT无纵隔淋巴结肿大者,各组清扫淋巴结数DFS有统计学差异(χ2=18.313,P=0.000);清扫淋巴结数12～15枚者DFS(75.8%)明显高于<6枚(53.1%;χ2=18.067,P=0.000)、6～11枚(63.1%;χ2=8.753,P=0.003)和>15枚者(62.9%;χ2=8.615,P=0.003),6～11枚DFS也明显高于<6枚者(χ2=4.677,P=0.031)。

2.4COX回归分析患者预后的影响因素 因素COX回归分析显示:病变部位、肿瘤长度、上纵隔淋巴结清扫、pT分期、病理分化程度、清扫淋巴结数是患者不良预后的危险因素(P<0.05);多因素COX回归分析结果显示:上纵隔淋巴结清扫、pT分期、病理分化程度、清扫淋巴结数是影响患者不良预后的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 影响食管鳞癌患者预后的单因素和多因素COX回归分析

3 讨 论

文献报道〔1～8〕,清扫淋巴结数与ESCC术后pN0期患者的生存有关。Wu等〔1〕报道,429例胸段ESCC行现代两野单纯R0术后pT1～3N0M0期者,清扫淋巴结数≤14、15～19、20～24和≥25枚者5年OS分别为28.5%、47.7%、56.4%和60.4%;张洪典等〔2〕、Liu等〔3〕也有相似报道。本研究中,pT1-3N0M0期ESCC单纯两野根治术后,清扫淋巴结数与OS和DFS均有关,总体趋势与既往文献报道基本一致〔1～6〕。

ESCC术中清扫淋巴结数越多、生存率是否越高,文献报道仍有不同的观点。Chen等〔8〕报道,食管癌术后pN0期患者,清扫淋巴结超过12枚不能进一步降低死亡风险;Hsu等〔9〕也报道,食管癌术后pN0期患者清扫淋巴结数不影响OS;Greenstein等〔10〕报道,ESCC术后pT1～3N0M0期者清扫淋巴结数≤10、11～17与>17枚者的肿瘤特异性生存率相似。Dutkowsk等〔11〕报道,食管癌手术时,清扫淋巴结数从0枚增至6枚时,N分级的敏感度改善最为明显,达12枚以上时,确定淋巴结转移的敏感度已在90%以上。Hu等〔4〕报道,ESCC术后pT2～3N0M0期者清扫淋巴结数<6枚者OS明显低于≥6枚者。Bollschweiler等〔12〕报道,食管癌R0术后pN0者,清扫淋巴结超过16枚生存率提高不明显。有研究认为〔13〕,食管鳞癌是系统性疾病,过度淋巴结清扫并无益处,反而增加术后喉返神经损伤及术后肺部感染等并发症的发生概率。结合文献资料及本研究结果,ESCC术后pN0期患者淋巴结清扫数目过少(<6枚)可能不利于患者生存,清扫12～15枚有较高的生存获益;淋巴结清扫范围和清扫数量仍有必要进一步研究。

pT分期是ESCC术后生存的重要因素;本研究还比较了不同pT分期患者,清扫淋巴结数与ESCC术后生存的关系。pT1期患者,清扫淋巴结数多数不影响OS和DFS;pT2～3期患者,清扫淋巴结12～15枚OS和DFS均最高,清扫淋巴结<12枚影响OS和DFS,>15枚不利于生存。有报道〔6〕指出,ESCC术后pT2～3 N0M0期者,清扫淋巴结数<10枚可能影响术后生存,而10枚以上OS和癌症特异性生存(CSS)相似。Liu等〔3〕报道,ESCC术后ⅠA和ⅠB期清扫淋巴结数与OS无关,而ⅡA期清扫淋巴结数越多OS越高。因此,对于术前不同T分期的ESCC患者,淋巴结的清扫应该个体化对待。对于术前检查T1N0M0期患者,淋巴结转移率较低,特别是高龄体弱患者,可考虑避免过度的淋巴结清扫,甚至进行淋巴结采样术,达到减少术后并发症,加快患者康复,同时又不影响OS获益的效果;术前检查T2～3N0M0期者,淋巴结转移率相对较高,清扫淋巴结可能以12～15枚较为适宜,进一步增加清扫淋巴结数获益可能有限,这有必要进行前瞻性临床研究。

食管癌手术有三野及两野区分,也有左胸入路或右胸入路之别。Shao等〔14〕报道,pN0期胸段ESCC两野和三野术后生存率相似,但三野术后吻合口瘘发生率高;Shim等〔15〕报道,胸上段ESCC两野和三野术后OS、DFS、总复发率和颈部淋巴结复发率相似。Yang等〔16〕报道,胸中下段ESCC术前N0期者,左胸和右胸入路两野手术的长期生存率相似,但右胸入路手术并发症发生率更高;Ma等〔17〕也报道术前上纵隔无淋巴结转移者行左胸入路和右胸入路生存率相似;Ma等〔18〕报道,淋巴结阴性的ESCC,左胸入路手术比右胸入路者OS和CSS更高,手术相关并发症更低。本研究结果与上述文献报道结果一致。Wu等〔1〕报道,胸段ESCC右胸入路两野单纯R0术后pT1-3N0M0期者,清扫淋巴结中位数26.8(范围6～41)枚,术后1、3、5年OS分别为78.5%、64.0%和51.2%;pT1、pT2和pT3期术后5年OS分别为75.1%、50.4%和37%。张洪典等〔2〕报道,胸段ESCC采用右胸入路胸腹二野或二野半淋巴结清扫术,淋巴结清扫中位数16(2～78)枚,术后pN0期者5年OS为52.9%。上述两组资料显示,纵隔淋巴结清扫更彻底,清扫淋巴结个数更多,但生存率低于本研究;清扫更多淋巴结并没有转化为生存获益,但可能增加手术相关并发症的发生率。因此,N0期胸段ESCC术中清扫淋巴结可能不需要过多,胸中下段ESCC可否不行上纵隔淋巴结清扫,这需要进一步探讨。

既往研究报道〔19,20〕,胸段ESCC左胸入路为主胸腹两野R0术后,上纵隔和锁骨上区淋巴结转移是最常见的治疗失败原因;与文献报道结果基本一致〔21,22〕。本研究结果提示,这些小淋巴结存在潜在转移的风险,清扫淋巴结数对术后生存影响可能变弱。Thompson等〔23〕报道,ESCC术后常规病理为pN0期者,免疫组化发现26.1%(31/119)存在淋巴结转移。如果联合术后辅助放疗,有可能增加局控率、提高生存率。

本研究存在以下不足之处:首先,回顾性研究可能存在天然的研究偏移;其次,鉴于入组条件,有可能高估术后OS和DFS,但样本量相对较大,一定程度上可以弥补研究资料的选择偏倚;第三,手术中清扫淋巴结数普遍偏少,并且有115例术前CT可见小淋巴结,这些患者术前没有腔内超声、胸腔镜等检查,这可能影响分期的准确性;临床上规范手术操作、完善术前检查可能弥补上述不足。

综上,胸段ESCC胸腹两野R0术后pN0期者,清扫淋巴结数影响术后生存;清扫淋巴结数以12～15枚者生存率最高,清扫淋巴结过少或过多似不利于生存,但结果有待进一步研究验证。