不同频率rTMS治疗阿尔茨海默病对患者精神行为症状及前瞻性记忆的影响

张漫 谭小林 蒋娟 罗宇 李燕 李远

(重庆市精神卫生中心歌乐山院区老年科,重庆 400036)

阿尔茨海默病(AD)是一种与年龄相关的神经退行性疾病,临床上表现出认知功能下降和各类精神行为症状(BPSD),严重影响患者的智能、社会生活及工作学习能力〔1,2〕。重复经颅磁刺激(rTMS)是一种非侵袭性物理治疗方式,治疗机制在于不同频率对神经突触具有不同影响〔3〕。采用rTMS治疗脑卒中患者,发现5 Hz频率的rTMS比1 Hz低频刺激更能够改善患者的抑郁程度和改良的Barthel指数(MBI),进而改善患者BPSD程度〔4〕。目前,rTMS已被国内外指南推荐运用于治疗精神分裂症、抑郁症、焦虑障碍、强迫症、睡眠障碍、物质依赖等疾病,但对于AD患者的BPSD治疗和前瞻性记忆的研究尚且不足。本研究探讨不同频率rTMS治疗AD对患者BPSD及前瞻性记忆的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 纳入重庆市精神卫生中心歌乐山院区2019年10月至2020年9月收治的120例AD患者,采用随机数字表法分为低频刺激(1 Hz)组、高频刺激(10 Hz)组和对照组(伪刺激)各40例。纳入标准:(1)经医院诊断,患者均符合AD诊断标准;(2)患者伴有明显的BPSD,简易智力状态检查(MMSE)量表评分<24分,日常生活能力(ADL)量表评分<24分,AD行为病理评定(BEHAVE-AD)量表评分>8分,神经精神量表评分(NPI)>20分,缺血指数量表(HIS)评分<4分,老年抑郁量表(GDS)评分<11分,药物副反应量表(TESS)处理等级<2项;(3)所有纳入者签署知情同意书。排除标准:(1)排除脑卒中、精神分裂症、情感性精神障碍、应急相关障碍、药物或酒精所致精神障碍、癫痫、头部创伤、严重躯体疾病者;(2)颅内置有金属异物、配戴心脏起搏器、耳蜗植入物、颅内压增高等经颅磁刺激禁忌证者;(3)完全无法配合进行rTMS治疗的患者。低频刺激中男17例,女23例;年龄38～68岁,平均(53.64±5.26)岁;病程1～10〔平均(4.54±1.85)〕年;文化程度包括小学及以下13例,初高中19例,大专及以上8例;合并高血压者16例,高脂血症11例,糖尿病8例,冠心病5例。高频刺激组中男18例,女22例;年龄39～70岁,平均(54.52±5.44)岁;病程1～9〔平均(4.13±1.60)〕年;文化程度包括小学及以下15例,初高中18例,大专及以上7例;合并高血压者15例,高脂血症12例,糖尿病10例,冠心病3例。对照组中男19例,女21例;年龄37～70岁,平均(53.82±5.33)岁;病程1～10〔平均(4.38±1.65)〕年;文化程度包括小学及以下16例,初高中18例,大专及以上6例;合并高血压者14例,高脂血症12例,糖尿病9例,冠心病5例。3组性别比例、年龄差异、病程、文化程度和合并疾病等一般资料无明显差异(P>0.05),具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核通过,研究对象及家属均知情同意。

1.2方法 3组入组后,先给予常规心理行为矫正技术干预,配合相应的定向认知训练和回忆认知训练,同时口服美金刚(丹麦H.Lundbeck A/S公司,批准文号H20120268,规格10 mg×28片)治疗,第1周先给予5 mg/d,第2周10 mg/d,并以此剂量治疗至3个月〔5〕。在此基础上,两组均通过“8”字线圈法采用MagproR30刺激仪(丹麦Medtronic公司)刺激患者左背外侧前额叶外区、左侧颞叶区,治疗能量80%～100% MT,1次/d,30 min/次〔6,7〕。对照组刺激部位和方法同上,但采用伪刺激,不通电。所有患者治疗5次/w,共治疗3个月。

1.3观察指标 ①BPSD评分。采用NPI、BEHAVE-AD评估患者BPSD、NPI包含20 项与痴呆症状相关的异常行为项目,BEHAVE-AD包含7个分量共25项,基本生活能力与工具使用能力异常等项目,分数越高表明患者神行为障碍越严重〔9〕。②照料者负担。采用Zarit照料者负担(ZBI)量表评估3组照料负担,共分为22项条目,采取5级评分,0分为无负担,4分为重负担,总得分越高代表照料者承受负担越重。③认知功能。采用ADAS-Cog和MMSE量表评估3组患者治疗前后认知功能,ADAS-Cog各项目分数越高,MMSE分数越低,则表明患者认知清晰度越低〔8〕。④前瞻性记忆。利用剑桥前瞻性记忆测试(CAMPROMPT)评估患者对姓名、所藏物件、约定、再认等11 项因子的记忆能力,主要分为事件记忆(EBPM) 和时间记忆(TBPM)两个部分,评估患者对于时间、事件的记忆水平,分数越高表明患者的记忆越强〔10〕。⑤临床疗效。从患者治疗后体征、意识状态、BEHAVE-AD评分等方面进行评估,患者意识清楚,BEHAVE-AD评分降低超过60%,与研究人员对话、回答问题等均正常为显效;患者意识得到改善,各项精神症状、体征改善,BEHAVE-AD评分降低30%～60%为有效;患者意识仍处于混沌状态,各项精神症状、体征未得到改善,BEHAVE-AD评分降低不足30%为无效。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。本实验研究为随机双盲实验,采用盲法,直接治疗者、信息收集者都是相互独立的工作人员,以避免信息收集、采集及测试过程中产生的偏倚。

1.4统计学处理 采用SPSS22.0软件进行χ2检验、t检验、LSD-t检验、方差分析。

2 结 果

2.13组治疗前后认知功能及负担评分对比 治疗前,3组ADAS-Cog各项因子评分及总分均无明显差异(P>0.05);治疗3个月后,低频刺激组和高频刺激组ADAS-Cog记忆因子、语言因子、总分及ZBI评分均较治疗前明显降低,MMSE评分明显升高,且高频组评分变化程度明显大于低频组(P<0.05)。对照组记忆因子、语言因子及ZBI评分较治疗前明显降低(P<0.05),但其他评分无明显变化(P>0.05)。见表1。

表1 3组治疗前后认知功能及照料者负担评分对比分,n=40)

2.23组治疗前后BPSD评分对比 治疗前,3组NPI、BEHAVE-AD量表评分均无明显差异(P>0.05);治疗3个月后,低频组和高频组NPI、BEHAVE-AD评分明显降低,且均明显低于同期对照组(P<0.05)。见表2。

表2 3组治疗前后BPSD评分对比分,n=40)

2.33组治疗前后前瞻性记忆评分对比 治疗前,3组EBPM、TBPM、CAMPROMPT评分均无明显差异(P>0.05);治疗3个月后,对照组EBPM、TBPM、CAMPROMPT评分无明显改善(P>0.05),低频刺激组和高频刺激组的EBPM、TBPM、CAMPROMPT评分均明显升高,且高频刺激组因子评分显著高于低频组(P<0.05)。见表3。

表3 3组治疗前后前瞻性记忆评分对比分,n=40)

2.43组临床疗效对比 治疗3个月后,高频刺激组治疗总有效率(85.00%,其中显效22例、有效12例、无效6例)明显高于对照组(55.0%,其中显效13例,有效9例,无效18例;χ2=8.793,P=0.012);但低频刺激组(72.50%,其中显效16例、有效13例、无效11例)和高频刺激组的治疗总有效率无明显差异(χ2=9.464,P=0.050)。

3 讨 论

AD是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统疾病，多发于老年群体。据统计，我国1985～2018年AD合并患病率为3.9%，其中2015～2018 年合并患病率为6.6%，预计到2050年60 岁以上老年人患病例数分别可达3 003万例〔11，12〕。在病情进展中，AD患者可能发生精神病性症状、情感障碍、BPSD等。因此，在尚无AD的特效治疗的背景下，临床上一般针对患者症状给予针对性的抗痴呆药物治疗和护理，对患者的精神症状控制效果并不理想。因此，寻求一种安全有效、可减少抗精神病药物的治疗方式具有重大临床意义。

rTMS由刺激线圈瞬变电流产生磁场穿透颅骨，产生感应电流刺激神经元，进而使神经元产生一系列生理、生化变化，引起神经活动改变〔13〕。目前，rTMS已被国内外指南推荐运用于治疗精神分裂症、抑郁症、焦虑障碍、强迫症、睡眠障碍、物质依赖等疾病。完整的认知功能对于人类记忆、信号检测等活动存在重要影响，10 Hz的rTMS治疗可以显著提高AD患者行为记忆功能，进而改善患者记忆和认知功能〔14〕。本研究纳入研究对象均经过ADL、NPI、HIS、GDS及TESS评分排查，确定患者伴有明显的BPSD，且均存在老年痴呆症状。本研究表明，常规药物治疗和心理、行为干预在一定程度上可以提高AD患者的认知状态和精神状态，提示治疗作用可能是伪刺激组发生改善的原因，但加入rTMS刺激对患者的改善效果更明显，高频刺激改善程度要优于低频刺激，更能提高患者的自主生活质量，减轻照料者负担〔15〕。本研究结果说明，常规药物治疗和护理干预对患者的记忆功能无明显影响，而10 Hz的rTMS刺激治疗有助于改善患者前瞻性记忆〔16，17〕。

在BPSD评估中，既往研究发现，5 Hz的rTMS刺激治疗可以大大降低BEHAVE-AD评分，改善BPSD，进一步提高患者疗效〔18〕。本研究结果与上述结论一致。但本研究发现高、低频刺激组的量表评分无明显差异。分析其原因，rTMS发挥生物学作用的主要机制存在不同路径，高频rTMS对皮质有兴奋作用，可以引起兴奋性突触后电位变化，产生长时程增强效应；低频rTMS 对皮质有抑制作用，可以引起抑制性突触后电位变化，产生长时程抑制效应。对前额叶、顶枕叶交界处和颞叶下回等特定脑区功能给予rTMS刺激，高、低频对脑网络功能的调控方式不同，所产生的认知功能改变程度也可能不同。从疗效看，低频刺激组和高频刺激组的总有效治疗率均高于对照组，但两组rTMS刺激的疗效差异不明显，进一步验证以上猜测。

综上，rTMS可以有效改善AD患者的BPSD及前瞻性记忆，提高临床疗效，减轻照料者负担。但AD的BPSD不只是大脑弥散性损伤的结果，还与其特定脑区的功能障碍有关，不同频率的rTMS刺激对AD患者脑功能区的神经递质作用效果存在差异，还需扩大样本量进一步分析。