维持性血液透析患者甲状旁腺素与腰椎骨密度的关联

白成丽 杨洁

(1北京语言大学医院,北京 100038;2首都医科大学附属北京积水潭医院)

慢性肾脏病(CKD)矿物质与骨异常(CKD-MBD)作为CKD 的严重并发症,在维持性血液透析(MHD)人群中广泛存在,与该人群的不良预后密切相关〔1〕。MHD患者骨折风险比普通人高4倍,骨折导致死亡率增加〔2,3〕,因此通过识别、治疗骨质疏松来预防骨折的发生,具有重要意义。与普通人群相似,低骨密度(BMD)与CKD患者骨折风险较高有关〔4〕。定量计算机断层扫描(QCT)同双光能X射线吸收法(DXA)相比,可以避免因脊柱增生退变、血管钙化等引起的测量误差〔5〕。一项荟萃分析显示,在MHD人群中血管钙化患病率可高达84.9%〔6〕。因此QCT测定的BMD能更好地反映MHD患者骨量。全段甲状旁腺素(iPTH)是临床最常用的CKD-MBD检测指标,iPTH在MHD人群控制的靶目标还在探索中〔7〕。目前关于iPTH与BMD的关系,尚无定论〔8〕。本文拟探讨iPTH与QCT检测的腰椎骨密度(vBMD)之间的关联。

1 对象与方法

1.1研究对象 本研究为横断面研究,选取2019年8月至2020年1月在首都医科大学附属北京积水潭医院行MHD患者104例。根据中国最新专家共识〔9〕及美国放射学会2008年使用的标准,对研究人群根据脊柱骨小梁vBMD分为:正常组(vBMD>120 mg/cm3),骨质减少组(80 mg/cm3≤vBMD≤120 mg/cm3),骨质疏松组(vBMD<80 mg/cm3)。纳入标准:规律血液透析至少3个月;同意参加本研究。排除标准:恶性肿瘤骨转移患者;腰椎植入金属患者;无法配合腹部CT检查。本研究经北京积水潭医院伦理委员会审查批准(伦理号:积伦科审字第202002-08号)

1.2一般资料收集 通过首都医科大学附属积水潭医院的医疗记录和对患者面对面访谈获得,包括:年龄、性别、透析龄、肾脏原发病是否为糖尿病肾病、吸烟情况、体质量指数(BMI)、有无合并疾病(冠心病病史、缺血性脑卒中病史、周围血管疾病病史)。

1.3实验室检查 收集患者行腹部CT扫描同期的实验室检查指标,包括:iPTH、血校正钙(Ca)、血磷(P)、25-羟维生素D3〔25-(OH)VD3〕、碱性磷酸酶(ALP)、白蛋白(ALB)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、C反应蛋白(CRP)、血清铁蛋白(SFer)、血红蛋白浓度(Hb),计算尿素清除指数(Kt/V)。

1.4QCT测定vBMD 使用东芝CT扫描仪(Aquilion 64切片,东芝医疗系统公司,日本东京)扫描所有腰椎。扫描参数如下:管电压120 kV,管电流125 mAs,螺距:1,层厚:1 mm。将QCT校准体模(Mindways股份有限公司,Austin,TX,USA)置于患者脊柱下方,同时进行扫描。使用QCT Pro5.0.3软件分析图像。单独测量L2～4椎体的vBMD值。将一个圆形感兴趣区域(ROI)放置在椎体中心平面,避开椎骨皮质骨和椎静脉。骨折的椎骨除外。计算L2～4平均vBMD值作为vBMD参数。

2 结 果

2.13组人群基本特征比较 纳入人群骨质疏松发生率为28.8%(30/104)。骨质疏松组年龄显著大于骨量正常组(P<0.001),其余人口学资料、实验室指标,3组间差异无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 各组临床特征

2.2多因素回归分析结果 多元线性回归分析结果显示,以iPTH作为连续性变量,iPTH与vBMD关联无统计学意义〔β=0.05,95%CI(-0.01,0.10),P=0.094〕。将iPTH按照三分位分为低、中、高3组:低iPTH组35例,iPTH 110.6(61.0,135.1)pg/ml;iPTH中间组34例,iPTH 211.4(177.7,229.7)pg/ml;高iPTH组35例,iPTH 395.6(334.6,539.8)pg/ml。以iPTH中间组作为参照,低iPTH组vBMD较参照组下降24.87 mg/cm3〔95%CI(-43.62,-6.34),P=0.010〕。调整年龄、性别、透析龄、肾脏原发病、校正血钙、血磷、25-(OH)VD3混杂因素后,结果仍然稳健〔β=-30.6,95%CI(-49.13,-12.06),P=0.002〕。高iPTH组同参照组相比,vBMD下降4.26 mg/cm3〔95%CI(-23.01,14.49)〕,差异无统计学意义(P=0.657)。

2.3平滑曲线拟合及拐点分析结果 为进一步探讨iPTH同vBMD的关系,行平滑拟合曲线分析。iPTH大于800 pg/ml仅1例,为排除极值对结果的影响,排除此例,共103例进行拟合曲线分析。在调整年龄、性别、透析龄、肾脏原发病、校正血钙、血磷、25-(OH)VD3混杂因素后,平滑曲线拟合结果显示iPTH与vBMD呈倒U形关系(非线性检验,P=0.021)。见图1。拐点分析结果显示,当iPTH<332 pg/ml时,iPTH与vBMD呈正相关(β=0.145,95%CI:0.029～0.260,P=0.015);当iPTH≥332 pg/ml时,iPTH与vBMD之间相关性降低,无统计学意义(β=-0.066,95%CI:-0.354～0.222,P=0.626)。一条线性模型和两段式线性回归模型比较的对数似然比检验差异有统计学意义(P=0.029)。

图1 iPTH与vBMD的平滑曲线拟合

3 讨 论

CKD患者骨质疏松患病率为18%～32%,MHD较腹膜透析的骨质疏松和骨折患病率更高,特别是在女性和老年人群〔10〕。受研究人群种族、年龄、性别、糖尿病肾病占比及检测方法的不同,各文献报道的骨质疏松在MHD人群的患病率存在差异。Mahzari等〔11〕研究显示,中东地区MHD患者骨质疏松患病率为37.5%,研究对象平均年龄73岁,女性占76%。Brunerová等〔12〕通过DXA检测MHD人群骨质疏松患病率为34%,研究对象平均年龄67岁,糖尿病肾病占37%。Malluche等〔13〕对630例MHD、Barreto等〔14〕对98例MHD根据骨活检骨组织形态计量学诊断骨质疏松,报告的患病率分别为32%和46%。本研究人群平均年龄低于上述研究,女性占比53.8%,糖尿病肾病占比37.5%,MHD骨质疏松患病率28.8%,略低于上述文献报道。由于MHD人群常并发腰椎压缩性骨折、腹主动脉钙化、脊柱侧弯、局灶性硬化性骨病等,导致DXA可能高估BMD值。本研究通过QCT测定腰椎体积BMD,在诊断MHD患者骨质疏松方面较DXA测定的面积BMD更为可靠。

在CKD早期,甲状旁腺素(PTH)升高是维持矿物质稳态的一种补偿机制〔15〕,但在后期,PTH水平升高对骨骼、代谢、免疫和心血管系统产生负面影响〔16〕。PTH启动和维持增加的原因包括磷酸盐滞留、游离钙水平降低、骨化三醇水平降低、成纤维生长因子-23水平升高及甲状旁腺中维生素D受体、钙感应受体、成纤维生长因子受体减少和Klotho蛋白表达减少等〔17〕。PTH对骨形成和骨吸收具有双向作用,小剂量PTH促进骨形成,持续大剂量PTH会导致骨转换增加,促进骨钙释放、骨吸收,增加骨质疏松的发生〔18〕。在终末期肾病人群中,PTH水平过高、过低,都与不良结局有关,包括骨折〔19〕、心血管事件和全因死亡〔20〕。Jansz等〔19〕发现低PTH组椎体BMD较低,高PTH组BMD升高,PTH与MBD正相关,PTH预测椎体骨折的最低风险点约为261 pg/ml。Jørgensen等〔21〕进行的一项多中心横断面研究发现,PTH与BMD负相关,认为继发性甲状旁腺功能亢进是高骨转换和随后骨密度损失的原因。PTH作为临床最常用的骨转换生物学指标,在MHD人群中PTH与BMD的关系尚无定论。增龄是骨质疏松发生最重要的原因,在本研究中,骨量正常组、骨量减少组和骨质疏松组,年龄逐渐增加。在调整包括年龄在内的混杂因素后,低PTH组BMD降低24.87 mg/cm3,而低PTH组中位数为110 pg/ml,略低于PTH 150～300 pg/ml的靶目标,这提示即使PTH处于参考范围低值附近,也要警惕BMD降低的风险。本研究发现,在MHD人群中,PTH同BMD呈倒U形关系,在拐点左侧低PTH部分,BMD同PTH正相关,随着PTH增加,腰椎BMD增加。由于在真实世界中,MHD人群PTH控制靶目标在150～300 pg/ml,本研究中PTH呈偏态分布,PTH大于400 pg/ml样本量较小(17例),因此在高PTH部分未发现PTH同BMD的关联有统计学意义。但拟合曲线显示,在PTH大于332 pg/ml的拐点右侧,随着PTH升高,BMD呈下降趋势。这一发现对临床工作具有重要意义:PTH同BMD的倒U形关系,提示需警惕MHD继发严重甲状旁腺功能亢进人群中骨量减少、骨质疏松的情况,同时也应避免在降PTH治疗中引起药源性骨质疏松、无动力骨病,即使PTH处于临床实践的参考范围之内。

随着人口老龄化、糖尿病肾病在MHD人群中占比日益增加,低转运骨病发病率增加。由于担心对骨重塑的过度抑制,欧洲和国内指南均建议扩大PTH的范围为参考值2～9倍〔5,7〕。Lamina等〔20〕对欧洲8 817例MHD患者进行了3年随访的前瞻性队列研究发现,PTH与全因死亡率的相关性呈U型,iPTH的最低风险为239～710 pg/ml。如果基线时PTH低于最低风险范围(PTH<239 pg/ml),随后PTH水平的增加与生存率提高有关〔20〕。本研究中PTH和BMD行线性回归拐点分析显示,最佳腰椎BMD对应PTH约为332 pg/ml,高于目前临床实践中PTH 150～300 pg/ml水平。在MHD人群中,PTH控制的靶目标值得探索思考。通过QCT测定的BMD反映了骨容量,在普通人群中,低BMD与骨折发生相关,但MHD人群因其特殊的高毒素内环境、钙磷代谢紊乱和激素水平异常、血液净化治疗及活性维生素D3、拟钙剂等药物的使用,骨代谢异常有其独特的病理生理过程。MHD人群骨折事件的发生不仅同骨容量有关,同时与骨转化、骨矿化等骨参数有关〔22,23〕。PTH作为骨转化指标,对骨形成和骨吸收的双向作用,提示对继发性甲状旁腺功能亢进的过度关注、对PTH的过度抑制,可能导致骨折事件增加。同时BMD作为骨容量的指标,并不能反映MHD人群骨病的全貌,BMD与该人群骨折、心血管事件、全因死亡等终点结局的关联,尚待研究。

综上,在MHD人群中,PTH与QCT测量的腰椎BMD呈倒U形关系,过高、过低的PTH水平都和低BMD相关。在MHD人群中最佳BMD对应PTH为332 pg/ml。下一步的研究将观察BMD减少同MHD人群骨折、心血管事件等结局的关系,以证实研究结论。