膀胱癌相关双原发癌临床预后相关因素

张小平 杨光林 莫林键 李天宇 程继文

(1柳州市中医医院泌尿外科,广西 柳州 545000;2广西医科大学附属肿瘤医院泌尿外科;3广西医科大学第一附属医院泌尿外科)

双原发癌(DPC)的概念最早由Billroth〔1〕提出,膀胱癌相关DPC是指在同一膀胱癌患者的膀胱或其他器官同时或先后出现原发恶性肿瘤,是病理类型不同的两种原发癌。全球相关文献报道显示膀胱癌相关DPC的发生率占膀胱癌的1.6%～10.7%〔2〕,随着临床诊疗技术的不断提高,膀胱癌患者的治疗效果明显改善,生存期逐渐延长,泌尿系统及全身其他系统再次发生恶性肿瘤的病例数逐步增加。由于DPC的临床特征多样化,发病机制也十分复杂,导致临床上DPC的诊断和治疗仍有很大不足,如同时性DPC患者中的第二原发癌极易被误诊为转移癌,从而导致治疗延误,异时性DPC患者中的第二原发癌也可能被误诊为第一原发癌治疗后出现转移或复发,从而放弃根治性手术治疗的机会。在肿瘤治疗步入精准医学阶段,探讨影响膀胱癌相关DPC发生及评估预后的相关因素显得尤为重要。

有研究表明膀胱癌是一种免疫原性强、炎症反应剧烈的肿瘤〔3〕。癌症与炎症之间存在着密切的联系,机体出现炎症反应是一种免疫保护机制的启动,用来抵御病原物对机体的入侵,同时参与组织及机体微环境的修复,但是在某些特殊情况下炎症反应也可以导致机体组织局部微环境的改变。比如长期的慢性炎症刺激,这种炎症反应又可以因改变后的微环境导致癌症的发生,同是炎症反应还可依靠炎症反应中产生的多种细胞因子来促进肿瘤新生血管的生成,参与癌症的发生发展和浸润转移。所以多种血液相关炎症指标已被发现和应用于临床对癌症患者预后风险的评估〔4,5〕。已经有许多报告阐明,炎症指标如中性/淋巴细胞比值(NLR)、血小板/淋巴细胞比值(PLR)、全身免疫炎症指数(SII)是评估许多恶性肿瘤的预后因素指标〔6～8〕。能否通过检测血液相关炎症指标的表达变化反映膀胱癌进展状况目前尚不清楚〔9〕。身体营养、免疫等情况也是影响膀胱癌预后的重要因素,Onodera等〔10〕提出预后营养指数(PNI)可应用于对癌症患者的预后评判分析。血液相关恶性肿瘤抗原是指癌细胞合成的特异性物质,且能在癌症患者的血液内检测出,通过监测这些恶性肿瘤抗原情况,可间接了解肿瘤的相关情况,以对患者病情作出判断,预后评估等,近来Ahmadi等〔11〕研究也表明部分血液相关恶性肿瘤抗原与膀胱癌预后有相关性。但目前发现膀胱癌相关DPC往往是依靠影像学等检查,大多数已处于中晚期阶段,能否通过简单易测的血液相关炎症指标、PNI、血清肿瘤标志物水平等在膀胱癌及膀胱癌相关DPC的早期发生及预后评估中起作用尚无定论。本研究旨在探讨膀胱癌相关DPC的发生及预后相关影响因素。

1 资料与方法

1.1病例来源 收集广西医科大学第一附属医院泌尿外科2012年11月至2019年10月收治的膀胱癌且行膀胱根治性切除手术,术后病理确诊为高级别浸润性尿路上皮癌患者病例,年龄54～84岁,平均(68.2±6.4)岁,符合诊断标准且具有完整临床资料的膀胱高级别浸润性尿路上皮癌相关DPC病例共27例,设为膀胱癌相关DPC组。单纯高级别浸润性尿路上皮癌患者随机对照组病例27例,以下简称为单纯膀胱癌组。纳入标准:参照Warren等〔12〕所提出的经典诊断标准:①任何单一肿瘤均须确诊为恶性肿瘤;②均须具备其独特的病理学形态;③发生于不同的部位或器官;④明确除外转移和复发癌。排除标准:①病例资料不完整的患者;②原发恶性肿瘤手术治疗中,围术期死亡的患者;③病理不能定性为原发或转移瘤的患者。

1.2检测方法 晨起空腹抽取患者静脉血,放置15 min后3 500 r/min离心10 min分离血清,置于-20 ℃冰箱保存备用。采用Sysmex500i全自动血球分析仪和配套试剂,测定中性粒细胞计数(NEU)、淋巴细胞计数(LYM)、血小板计数(PLT)。血清白蛋白(ALB)检测采用美国Beck-manAU5821全自动生化分析仪和配套试剂,采用溴甲酚绿方法检测(单位:g/L)。糖类抗原(CA)153、CA199、CA125、CA242、CA724、CEA采用 66罗氏公司ELECSYS系列全自动电化学发光免疫分析仪检测,所用试剂盒均为罗氏公司配套产品。所有检测操作按照仪器操作规程及试剂盒说明书严格执行。

1.3随访方式 全组患者以门诊复查、电话回访形式进行随访,随访日期截止至 2019年10月31日。

1.4统计学分析 应用SPSS26.0软件进行秩和检验,χ2检验。生存率计算采用寿命表法,多因素分析采用COX风险比例回归模型,生存率比较采用Kaplan-Meier法。

2 结 果

2.1膀胱癌相关DPC其他恶性肿瘤发生部位 肾脏、宫颈、乳腺各3例、前列腺、鼻咽各4例、结直肠5例、肝脏、食管、肺脏、外周神经、肾盂等各1例。其中膀胱癌相关泌尿系统DPC以膀胱癌合并前列腺癌多见,膀胱癌相关其他系统DPC以膀胱癌合并结直肠癌多见。

2.2临床资料比较 两组吸烟史、放疗史及静脉化疗史差异均有统计学意义(P<0.05),见表1。

2.3SII、NLR、PLR、PNI及血清肿瘤标志物 两组SII、NLR、PLR及PNI差异均有统计学意义(P<0.05),见表2。

2.4总体生存率概况 54例患者随访时间0～72个月,中位生存时间为55个月。死亡人数23例(42.59%)。1、3、5年生存率分别为80.0%、56.0%和39.0%。

2.554例患者生存率影响因素的单因素及多因素分析 单因素分析中,膀胱癌相关DPC、SII、PLR、NLR和PNI对生存率具有显著影响(P<0.05),膀胱癌相关DPC、SII、PLR、NLR、PNI纳入多因素COX风险比例回归模型,结果显示,膀胱癌相关DPC是生存率的影响因素(Waldχ2=7.007,P<0.05)。膀胱癌相关DPC患者发生死亡风险是单纯膀胱癌患者发生死亡风险的9.713倍,见表3。

表3 54例患者生存率影响单因素及多因素分析

2.6不同类型患者生存率比较 膀胱癌相关DPC患者与单纯膀胱癌患者中位生存时间差异有统计学意义(P<0.001)。膀胱癌相关DPC患者生存率较单纯膀胱癌患者低,见表4和图1。

表4 两组生存率比较(n=27)

图1 不同类型患者生存率比较

3 讨 论

DPC的发生原因和机制目前尚未明确,本研究发现吸烟史可能为膀胱癌相关DPC发生的危险因素,Tabuchi等〔13〕研究也表明,吸烟组与不吸烟级癌症患者相比DPC发病风险高出59%,表明吸烟导致机体基因发生突变,烟草中的成分,如芳香胺、焦油等最终更容易导致癌症的发生。本研究表明膀胱癌相关DPC组中放疗及静脉化疗史比单纯膀胱癌组高。大量研究发现,恶性肿瘤患者在接受放射治疗后出现DPC情况〔14～17〕。放射治疗、静脉化疗药物是治疗恶性肿瘤的常规方法,虽能杀死癌细胞,但也存在导致正常细胞发生癌变的可能性。

大量临床研究表明,炎症反应贯穿在癌症的发生、发展及转移过程中〔18～20〕。①SII,SII与机体的炎症及免疫系统有密切关系。研究表明,中性粒细胞通过分泌细胞因子内皮细胞生长因子(VEGF)与癌细胞相互影响,处于炎症微环境中的血小板亦可分泌VEGF影响肿瘤形成新生血管,还可增加新生微血管的通透性,与癌细胞的转移、扩散密切相关〔21,22〕。Mantovani等〔18〕研究也发现,血液系统内的淋巴细胞是人体免疫系统的重要免疫细胞,通过细胞免疫与体液免疫来控制癌细胞的增殖、变异及转移。因此,通过SII值的变化,能很好地反映出机体免疫功能情况,判断癌症的预后。②NLR,临床上常会发现晚期肿瘤患者血常规指标存在异常,表现为中性粒细胞的绝对数升高和淋巴细胞的绝对数减少。淋巴细胞是机体免疫系统的重要组成部分,淋巴细胞绝对数量的减少则表明患者免疫力下降,抵抗肿瘤的能力下降。因此,通过NLR值的变化,也能很好地反映出机体免疫功能情况,指导恶性肿瘤的预后评判。Bhindi等〔22〕通过研究认为,NLR是预测膀胱癌行膀胱切除手术预后最优的血液相关恶性肿瘤炎症指标。Gondo等〔23〕对189例膀胱癌患者进行了单因素分析及多因素分析结果表明,高NLR与肿瘤预后不佳显著相关,NLR是肿瘤预后的独立危险因素。③PLR,相关研究表明,膀胱癌患者血小板数量、淋巴细胞绝对值与患者的病情及预后密切联系相关〔24,25〕。因此,PLR也能很好地判断恶性肿瘤的预后情况。Zhang等〔26〕对124例膀胱恶性肿瘤患者PLR预后预测价值的研究中发现,高值PLR组预后较低值PLR组预后要差的结果。本研究结果提示,第一原发癌治疗后动态监测SII、NLR及PLR变化,有利于评估患者发生DPC的风险,当第一原发癌治疗后复查SII、NLR及PLR持续走高应警惕发生DPC可能,同时表明膀胱癌相关DPC组预后较单纯膀胱癌组患者要差。

目前PNI已经广泛应用于对癌症患者的预后评判分析。Cui等〔27〕通过研究分析329例非肌层浸润性膀胱癌患者的临床资料,发现PNI是患者无复发生存期的独立危险因素,低PNI比高PNI患者的预后差。PNI是表明机体营养状态及免疫力的一项指标,机体情况不佳将导致预后更差。本研究结果提示,第一原发癌治疗后动态监测PNI变化,既有利于评估患者发生DPC的风险,又可以评估患者的预后情况。

综上,膀胱癌相关DPC患者的术前SII、NLR、PLR及PNI值对于评估患者预后具有重要的临床意义。

本研究结果发现血液相关恶性肿瘤抗原在单纯膀胱癌组与膀胱癌相关DPC组中无明显统计学意义,出现这种情况的原因可能与本次研究为膀胱癌与其相关DPC病例的整体比较,也可能与CA153、CA199等相关恶性肿瘤抗原非膀胱癌特异性抗原有关。本研究存在局限性,首先,回顾性研究,在单一机构中完成,样本量相对偏少,结果仍需多中心、大样本、前瞻性研究来进一步证实。其次,未进一步将SII、NLR、PLR和 PNI指标在膀胱癌相关DPC患者中采用Cox比例风险模型分别进行分析。