r-fov IVIM与r-fov DWI模型参数早期预测乳腺癌新辅助化疗疗效价值的比较＊

乔俊娅 温生宝

青海大学附属医院影像中心(青海 西宁 810012)

乳腺癌是一种异质性、异源性较高的肿瘤，临床实践和相关研究发现，即使临床分期和病理类型相同的肿瘤，使用相同的治疗方法，其疗效和预后却有很大的差异[1]，获取能在乳腺癌新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)早期准确、无创地预测最终疗效的指标，及时调整治疗方案，防止延误病情及无效治疗，帮助患者避免不必要的医疗支出，是目前临床研究的重点、难点和热点[2]。

IVIM(ntravoxel incoherent motion)模型通过复杂的双e指数数学模型，计算出真分子扩散(Dt)即单纯水分子扩散、假性扩散(Dp)即灌注相关扩散、灌注分数(f)即微循环灌注扩散所占的比值，基于多b值的 DWI(diffusion weighted imaging)图像，将单纯的水分子扩散情况和微循环灌注成分分开，而不需要使用对比剂，更能在微观结构层面反应组织内部生物变化信息。小视野技术(reduced field of view,r-FOV)可以进行更小视野、更小变形、更小磁敏感伪影、更高分辨率的成像[3]，以上两项技术合并起来更能精准反映乳腺癌病灶内部结构随治疗变化的情况。目前，IVIM技术在乳腺癌的研究中[4-6]多评估常规全视野(full field of view，f-FOV)IVIM或DWI序列模型参数预测化疗疗效价值，本研究分析比较了r-FOV IVIM及r-FOV DWI模型参数在乳腺癌新辅助化疗早期，疗效预测中价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2021年12月至2022年7月，经青海大学附属医院穿刺检查病理确诊为乳腺癌，并选取新辅助化疗治疗作为辅助治疗手段的进展期乳腺癌病人。

纳入标准：NAC前经穿刺活检确诊为浸润性导管癌且未经治疗者；NAC化疗方案规范且完整，平均4-8个周期，接受全部化疗疗程；化疗结束后行手术切除，有完整的化疗前和术后病理资料；女性，单侧病灶。排除标准：乳腺良性肿瘤性病变、乳腺感染性病变、乳腺囊性病变及乳腺肿瘤未获得明确病理结果者；检查前已行乳腺内外科治疗或放化疗患者；未接受完全部化疗疗程；磁共振检查禁忌症者。共计28例患者纳入研究。

1.2 病理评估两位有10年乳腺病灶病理诊断经验的医师对手术标本切片评估，盲法得出诊断结果。NAC治疗后的病理学评估参考Miller-Payne(MP)分级系统[7]，MP1级(2例)即肿瘤细胞总数下降不明显，MP2级(6例)即肿瘤细胞数下降≤30%左右，MP3级(5例)即肿瘤细胞消失数量占总量的30%-90%之间，MP4级(8例)即肿瘤细胞消失数量超过＞90%，MP5级(7例)即没有能识别的恶性肿瘤细胞，可存在少量导管原位癌。其中MP1-3级归为组织学非显著反应组(nonmajor histological response，NMHR)共13人，MP4-5级归为组织学显著反应组(major histological response，MHR)共15人。

1.3 研究方法MRI检查采用西门子prisma 3.0T磁共振扫描仪，8通道乳腺专用相控线圈，患者取俯卧位，双侧乳房自然悬垂于线圈内。常规轴位、矢状位、冠状位定位扫描后，行轴位T1WI、轴位脂肪抑制T2WI；采用西门子磁共振独有的zoomit diffusion 序列即小视野技术成像(r-Fov IVIM)序列扫描，zoomit diffusion序列：设计取 11 个 b 值(0、50、100、150、200、300、400、500、600、800、1000s/mm2)，激励次数(NEX)依次为 1、1、1、1、1、2、2、4、4、6、6。重复时间(TR)3000ms，回波时间(TE)Minimum ms，矩阵192×192，视野(FOV)360mm×180mm，层厚4mm，层距1mm。以上序列的采集通过3个梯度方向完成。以上扫描结束之后，行共计35期(1期增强前蒙片和 34 期增强扫描)的乳腺动态增强MRI(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)扫描。

1.4 图像分析和数据收集使用软件Fire-voxel(https://firevoxel.org/提供的免费软件包)处理r-Fov IVIM序列图像，逐层对照乳腺增强扫描图像，在b=1000的r-FOV IVIM图像上选取显示肿瘤最大部分的层面，填涂感兴趣区(region of interest，ROI)[5]，如图1所示；由 Fire-voxel 软件中的 IVIM 双指数分段拟合曲线公式 S0＊(f＊exp(-b＊Dp)+(1-f)＊exp(-b＊Dt))计算生成三个参数：f值、Dp值和Dt值。根据该软件中单指数模型公式exp(-b＊ADC)得到 r-FOV DWI参数ADC(表观扩散系数)值，获取化疗前后Dt、Dp、f和ADC参数值，及NAC前后各参数的差值∆Dt、∆Dp、∆f。

图1A-图1H 患者女、68岁，左侧乳腺浸润性导管癌病人，新辅助化疗6周期后行 乳腺癌改良根治术，术后MP分级5级；图1A：新辅助化疗前ROI勾画 图；图1B：同一病人，新辅助化疗2周期后同层面ROI勾画图；图 1C：双指数模型曲线新辅助化疗前f=8.3%,Dt=0.994x10-3mm2/s,Dp=11.72 x10-3mm2/s；D：单指数模型曲线新辅助化疗前ADC=1.094x10-3mm2/s；图1E：双指数模型曲线新辅助化疗2周期后f=7.2%较NAC前略降 低,Dt=1.715x10-3mm2/s，较NAC前升高,Dp=6.72x10-3mm2/s较NAC前 降低；图1F：单指数模型曲线新辅助化疗2周期后ADC=1.774x10-3mm2/s 较NAC前升高；图1G：NAC前病理穿刺涂片(HE染色，目镜10倍)；图 1H：NAC疗程结束后手术切片(HE染色，目镜10倍)，原肿瘤瘤床部位 无浸润性癌细胞。

1.5 统计学方法数据分析采用SPSS 25.0统计学软件，采用配对样本t检验用于比较化疗前后组内正态分布指标。绘制受试者工作特征(ROC)曲线对NAC前后r-fov IVIM及r-fov DWI模型各参数诊断疗效的效能进行评价,用曲线下面积(AUC)来判断参数预测化疗疗效的准确性，(AUC＞0.9，诊断效能高；0.7＜AUC≤0.9 诊断效能较好；0.5＜AUC≤0.7，诊断效能较差；AUC=0.5，无诊断效能)[8]。根据Youden指数确定各参数的诊断界值，及相应的诊断敏感性、特异性。用MedCalc软件比较诊断价值较高参数的ROC曲线有无统计学差异。

2 结 果

2.1 患者基线特征比较MHR组和NMHR组患者临床基本情况、基线特征比较差异无统计学意义(P>0.05)(如表1所示)。

2.2 NAC前后r-fov IVIM和r-fov DWI模型参数变化如表2所示，Dt值、ADC值在NAC2周期后升高，较NAC前差异具有统计学意义(P<0.05)；Dp值及f值NAC前后差异无统计学意义(P>0.05)；提示NAC2周期后水分子扩散情况变化显著，微循环灌注相关扩散变化不显著。

表2 NAC前、2周期后r-fov IVIM及DWI模型参数

2.3 NAC前、NAC2周期后r-fov IVIM和r-fov DWI模型参数组间比较如表3所示，NAC前MHR组和NMHR组参数差异无统计学意义(P>0.05)；NAC2周期后，MHR组的Dt值、ADC值升高程度较NMHR组大，差异具有统计学意义(P=0.009 ，P=0.002)；Dp值、f值组间差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 NAC前、NAC2周期后MHR组和NMHR组r-fov IVIM及r-fov DWI模型参数

2.4 NAC前、2周期后r-fov IVIM和r-fov DWI模型参数差值组间比较如表4所示，MHR组的Dt值、ADC值升高程度要大于NMHR组，MHR组Dp值的降低程度大于NMHR组(P<0.05)，说明单纯水分子扩散越高，微循环灌注扩散越低，越提示化疗疗程结束后能取得较好的化疗反应；f值的变化在两组间差异无统计学意义(P=0.755)；

表4 NAC前、NAC2周期后MHR组和NMHR组r-fov IVIM和r-fov DWI模型参数差值

2.5 NAC前、2周期后r-fov IVIM及r-fov DWI模型参数对NAC反应预测效能评估如图2及表5所示，ROC曲线显示，NAC2周期后ADC值(即ADC2)的预测效能高(AUC=0.951)，Dt2值预测效能较好(AUC＝0.827)；NAC2周期后与NAC前参数变化情况，以∆ADC、∆Dt值的预测效能高(AUC=0.914，AUC=0.914)；综上ADC2，∆ADC，∆Dt预测效能高，Dt2预测效能较好。

表5 r-fov IVIM及r-FOV DWI模型对NAC反应具有相关性的参数的预测效能(取P<0.05的参数)

图2 NAC前、NAC2周期后及NAC 2周期前后差值r-fov IVIM参数及r-fov DWI参数预测MHR组的ROC分析

3 讨 论

IVIM基于双e指数模型，可以将两种不同的扩散成分分离出来[9]。小视野DWI 的成像原理是使用倾斜激励的成像技术，选择性地激发目标局部区域，使得同时经历射频脉冲和重聚脉冲的区域较小，达到既减小FOV，又不产生卷褶伪影的目的[3]；目前小视野IVIM扩散加权成像技术的相关研究[10]证实了r-fov IVIM模型较常规视野IVIM模型所得到的扩散加权图像质量更高，参数稳定性更好，具有更高的预测价值。

NAC2周期后，MHR组Dt、ADC值升高程度均高于NMHR组，提示化疗药物发挥细胞毒性作用，致使肿瘤内部细胞密度下降，MHR组肿瘤细胞密度下降幅度更大，使水分子扩散受限水平降低[11]；理论上，乳腺癌性病灶由原正常血管及新生的、通透性更高的毛细血管双重供血，使其血流灌注量更大[12]，IVIM的Dt值反映的组织学特征与DWI的ADC值相似，但Dt值应优于ADC值，因为ADC没有排除灌注扩散的影响[13]，然而本研究发现NAC2周期后ADC值和Dt值预测MHR组的效能分别为AUC=0.951、AUC=0.827；分析其原因，可能是Dt值排除灌注所引起的参数数值微小改变，与ADC数值的差异，在MRI参数值上和统计学上还无法得以体现；另外，乳腺癌分子分型的不同[14-15]和b值的设置，在一定程度上影响了Dt值和ADC值的差异性。

有学者[16-18]研究发现NAC前有效组的ADC值显著高于无效组，可能与NAC前水分子扩散程度受限程度越低往往提示病灶恶性程度较低，较易获得好的化疗疗效有关；然而本研究发现MHR组和NMHR组NAC前，ADC、Dt值均无统计学差异，与Zhou等[19]和Dong等[20]的研究相一致。NAC2周期后的Dt值和NAC2周期后、NAC前Dt值的差值ΔDt值，均具有较高的预测价值，这与Dong等[5]Che等[21]和Dong等[20]的研究NAC2周期后IVIM参数Dt值升高越大，更易获得较好的病理反应相一致。同时，以上其他研究参数的获取都是基于常规全视野成像(full field of view，f-FOV)IVIM或f-FOV DWI，可能与本研究有差异。

分析本研究与以往研究有差异的原因可能是：小视野和常规视野扫描所得的参数值可能有差异[11,22]；不同后处理软件和不同的ROI选取方式得到的参数值不尽相同。最重要的原因分析：通常情况下，在b值低于200s/mm2时，灌注的对弥散参数影响较大，在b值大于200s/mm2时，Dp值的效应可以被忽略，本研究低于200s/mm2的b值只有四个，可能一定程度上影响了参数与其他相似研究的差异性。

综上所述，乳腺侵润性导管癌NAC2周期后，r-fov DWI模型参数ADC值、r-fov IVIM模型参数Dt值升高越高，及∆ADC、∆Dt值越大，NAC疗程结束后，越容易获得较好的化疗疗效。其中，以NAC2周期后，r-fov DWI模型参数ADC值的预测效能最高(AUC=0.951)，可作为临床医师化疗早期识别化疗反应的潜在工具，并可作为个体化治疗策略规划和治疗方案及时调整的参考指标。