针灸联合经颅直流电刺激治疗脑卒中伴认知障碍的随机对照试验

张雪婷 周 楠 李 晴

(1 陕西省人民医院康复科,西安,710068; 2 陕西省人民医院药学部,西安,710068)

脑卒中是全球死亡和致残的主要原因,其发病率不断上升,致残率高,常伴有多种类型的功能障碍[1-3]。脑卒中后认知障碍(Post-stroke Cognitive Impairment,PSCI)是指在脑卒中发生后6个月内符合认知障碍诊断标准的临床综合征,大约66%的脑卒中患者会出现这种情况[4]。此外,卒中后3个月内PSCI的发生率可高达69.8%[5]。PSCI主要表现为学习、记忆、执行能力、视觉空间、结构能力等损害,其严重影响患者的生命质量和整体康复[6-7]。目前,治疗PSCI的临床策略包括积极控制危险因素,主要是延缓疾病进展,改善患者认知功能,但部分患者认知能力仍无明显提升[8]。近年来,针灸联合经颅直流电刺激(Transcranial Direct Current Stimulation,tDCS)逐渐受到了国内外医师的关注,特别是在康复领域。研究证实,tDCS可以使用恒定的低强度直流电调节大脑皮质神经元的活动,从而可以显著改善大脑功能[9]。卒中后认知障碍在中医学中属于“痴呆”的范畴,针灸作为常用的中医理疗方法,目前广泛应用于临床,醒脑开窍针法是治疗中风后遗症的常用疗法,广泛用于脑血管疾病的后遗症治疗中[10]。本研究将观察针灸联合tDCS对PSCI患者认知功能、日常生活能力及血清同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)、神经元特异性烯醇化酶(Neuron-specific Enolase,NSE)水平、脑源性神经营养因子(Brain-derived Neurotrophic Factor,BDNF)含量的影响,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021年11月至2022年10月于陕西省人民医院康复医学科招募的PSCI患者102例作为研究对象,将患者按就诊顺序依次编号,采用随机数字表法,以1∶1∶1的比例随机分为针刺联合组、tDCS联合组、西药组,每组34例。由研究人员对患者进行编号和随机分组,将每个编号患者的治疗方法放入密封的密封信封中,针灸师将按数字顺序打开信封并实施相应的治疗。负责记录和评估的人员不清楚分组情况,同时进行数据分析的人员不能参与研究的设计和具体的临床执行。本研究遵循赫尔辛基宣言和中国有关临床试验研究的规定。该临床研究计划经项目负责单位陕西省人民医院伦理委员会批准(伦理审批号:20211081)。治疗期间针灸联合组有2例患者因依从性较差,未按要求做治疗而被剔除,tDCS联合组有1例患者因查出肺癌而转院治疗,最终针灸联合组32例、tDCS联合组33例以及西药组34例患者完成本研究。3组患者的性别、年龄、病程以及受教育程度等一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。

表1 PSCI患者的一般资料

1.2 诊断标准 参照《2016版中国脑血管病诊治指南与共识》[11]以及《中医内科学》[12]相关的诊断标准;此外血管性认知障碍需要符合《2019中国血管性认知障碍诊治指南》[13]。

1.3 纳入标准 1)所有受试者均需要符合《2016版中国脑血管病诊治指南与共识》[11]以及《中医内科学》[12]相关的诊断标准,此外血管性认知障碍需要符合《2019年中国血管性认知障碍诊治指南》[13]中相关标准;2)卒中后采用MoCA评分为21～25分,轻度认知障碍;3)PSCI患者病程为2～28周;4)病情平稳,意识清醒。

1.4 排除标准 1)阿尔茨海默病、脑外伤等其他疾病引起的认知障碍者;2)近期服用过对认知功能可能会产生影响的药物者;3)合并其他严重器质性病变者;4)意识不清、失语、视力障碍者以及既往有精神障碍、抑郁症等疾病病史者。

1.5 剔除与脱落标准 1)未按规定接受临床观察,不能评价疗效者;2)依从性差,因中途提前出院等原因中断治疗者。

1.6 治疗方法 3组均给予常规治疗,包括控制血压、血糖、血脂、抗血小板聚集等。西药组给予尼莫地平片(拜耳医药保健有限公司,国药准字H20003010)30 mg/次口服,3次/d,连续服用4周。tDCS联合组在西药组的基础上采用智能刺激器(四川省智能电子实业公司,型号:IS200)治疗,治疗模式为直流电刺激模式。将电极片正极置于M1脑区的C3/C4处,负极置于双侧眼眶。电流强度:1.5 mA;刺激密度:0.08 mA/cm2;频率:15 min/次,1次/d,治疗5 d/周,4周后评估疗效。针灸联合组在tDCS组的基础上联合行醒脑开窍针法,选穴:百会、水沟、内关(双侧)、印堂、三阴交(患侧);内关:直刺内关1.67～3.33 cm(0.5～1.0寸),行提插捻转写法运针1 min。水沟:斜刺鼻中隔,刺入5分即可,行雀啄手法运针直至患者眼球湿润。百会:朝向脑后平刺,刺入5分即可,行捻转补法小幅度、高频率运针1 min。印堂:两手捏起眉间皮肤,向鼻子方向斜刺入5分,行捻转补法小幅度、高频率运针1 min。三阴交:沿患侧胫骨内缘与皮肤呈45°角斜刺1.67～3.33 cm(0.5～1.0寸),行捻转提插补法,至患肢抽动3次可停止,针刺1次/d,连续治疗4周。

1.7 观察指标

1.7.1 观察3组治疗前后蒙特利尔认知评定(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)评分 包括注意力和集中力、执行功能、记忆力、语言、视觉空间技能、抽象推理、计算和定向。量表总分为30分,分数越低,患者认知障碍越严重。

1.7.2 观察3组治疗前后洛文斯坦因作业疗法认知评定(Loewenstein Occupational Therapy Cognitive Assessment,LOTCA)评分 包括定向、知觉、视觉运动和思维功能,总分95分,得分越低,患者认知障碍越严重。

1.7.3 观察3组治疗前后里弗米德行为记忆测验(Rivermead behavioural memory test,RBMT)评分 根据患者在记住姓名、隐藏物品、预约时间、图片再识别、即时故事记忆和故事延迟回忆等12个项目上的得分,总分为24分,得分越低,记忆障碍越严重。

1.7.4 观察3组治疗前后巴塞尔(Barthel)指数评分 采用Barthel指数评分量表对患者进行评估,总分100分,得分越高,日常生活能力越好。

1.7.5 观察3组治疗前后血清Hcy、BDNF和NES水平的变化 治疗前后分别采集各组患者空腹静脉血5 mL,用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测血清Hcy、BDNF和NES含量,操作严格按照试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1 各组PSCI患者MoCA评分、LOTCA评分以及RBMT评分比较 3组患者治疗前MoCA、LOTCA以及RBMT评分比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。治疗后,3组的MoCA评分以及LOTCA评分较治疗前升高(P<0.01),且均高于西药组(P<0.05);针刺联合组MoCA评分以及LOTCA评分亦高于tDCS联合组(P<0.05)。治疗后针灸联合组以及tDCS联合组的RBMT评分均高于治疗前(P<0.01),且均高于西药组(P<0.05)。见表2。

表2 各组PSCI患者治疗前后MoCA、LOTCA、RBMT评分比较分)

2.2 各组患者血清Hcy、NES、BDNF比较 经过4周的治疗,3组患者的Hcy及NES水平较治疗前明显降低,BDNF水平较治疗前明显升高,差异有统计学意义(P<0.01)。且针灸联合组的Hcy、NES水平较tDCS联合组、西药组治疗后降低更显著,BDNF水平升高更明显,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 各组PSCI患者治疗前后Hcy、NES、BDNF比较

2.3 各组PSCI患者Barthel指数评分比较 3组PSCI患者治疗后的Barthel指数评分较治疗前均明显升高(P<0.01),且均高于西药组(P<0.05);针刺联合组评分亦高于tDCS联合组(P<0.05)。见表4。

表4 各组PSCI患者治疗前后Barthel指数评分比较分)

2.4 各组患者的安全性评估 针灸联合组患者在接受治疗期间2例患者出现皮下血肿,未予以任何措施处理后自行缓解;tDCS联合组出现1例患者治疗后出现轻微头晕症状,休息片刻后症状完全缓解,西药组患者出现3例恶心呕吐症状,经对症治疗后好转。3组不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

认知障碍严重的影响了脑卒中患者的自理水平、生命质量以及脑卒中的全面康复,因此,早期有效的干预PSCI已成为现代神经康复的重点之一。Hcy是蛋氨酸在代谢过程中的产物,是脑血管疾病独立危险因素[14]。研究发现,脑卒中患者发生认知障碍后Hcy水平会明显升高,且与认知障碍负相关[15]。NSE是中枢神经系统的重要标志物,当脑组织发生缺氧和缺血时,血脑屏障被破坏,NSE水平会相应增加[16]。有研究发现,NSE水平的升高与血管性认知障碍具有明显相关性[17]。BDNF能促进神经元细胞的生长、增殖、分化,并且增加突触可塑性和修复受损神经元[18]。研究发现,脑卒中患者血清BDNF水平与神经功能损害程度负相关[19]。因此临床可以通过检测这些指标,可以客观反映患者的病情严重程度。

本研究针灸联合组治疗后各项评分较治疗前改善明显,且与tDCS组及西药组比较改善明显。针灸作为非药物治疗手段,具有疗效显著、操作简便、易推广和不良反应少等优点,在神经功能的康复中应用范围广泛[20]。本研究使用醒脑开窍法,具有醒脑开窍、滋补肝肾、疏经通络之效。其中针刺内关可活血通脉、静心养神;针刺百会穴可用于治疗脑卒中、神志昏迷等病症;水沟穴具有开窍醒脑、解径通脉作用;针刺印堂可适用于眩晕、中风等病症;三阴交可益脑生髓、滋补肝肾,具有开窍醒脑、滋补肝肾等功效,针刺三阴交可利于减轻痴呆病情[21-22]。张任等[23]通过使用蒙特利尔认知评定量表、ADL量表来评价醒脑开窍针法,结果显示联合针刺治疗患者的总有效率优于单用西药组。动物实验发现,针灸能激活Jun激酶和p38通路,增强胞外信号调节激酶1/2的激活,上调B细胞淋巴瘤-2/B细胞淋巴瘤-2相关X蛋白比值来抑制脑卒中后细胞凋亡,以改善损伤大鼠神经功能[24]。tDCS作为一种非侵入性神经调节技术,可以通过持续的直流电直接作用于大脑皮质,调节其兴奋性,阳极tDCS可提高皮层神经元的兴奋性,阴极tDCS则对皮层神经元的兴奋性有抑制作用[25]。实验研究发现,使用阳极tDCS干预大鼠皮层血液灌注的变化发现可使大鼠皮层血液灌注增加,而阴极可使血液灌注减少[26]。近年来,tDCS受到国内外学者尤其神经康复领域学者较多关注。GEIGER等[27]使用阳极tDCS发现可以提高健康人群的学习能力和工作记忆。有研究发现左侧背外侧前额叶皮层的tDCS刺激可改善视觉记忆障碍患者的即时和延迟记忆[28]。HAMPSTEAD等[29]认为tDCS可以有效改善重度认知障碍患者的记忆力。在脑卒中的神经康复中,tDCS也可以起到非常重要的作用,tDCS的刺激作用可以促进有5-羟色胺、多巴胺、BNDF等多种神经因子的释放[30]。本研究中tDCS联合组治疗后各项评分均较治疗前明显提高,提示tDCS能促进记忆和执行障碍恢复,提高患者的生命质量,这与既往研究基本一致[31-32]。

经过4周的治疗,本研究发现针灸联合tDCS、尼莫地平片的患者血清Hcy、NES水平明显降低,蒙特利尔认知评定评分、洛文斯坦因作业疗法认知评定评分、里弗米德行为记忆测验评分、巴塞尔指数评分以及BDNF含量的明显升高,且总体改善程度优于其余2组,提示针灸联合tDCS治疗PSCI具有更显著的临床疗效,且无明显不良反应。但本研究样本量偏小,观察时间短,缺乏远期疗效评价;西药组没有给予tDCS或针灸假刺激,可能使结果产生偏倚。今后将扩大样本量,对照组给予安慰剂治疗,增加干预和随访时间,并结合动物实验从蛋白组学等方面进一步探讨其作用机制。

利益冲突声明:无。