基于数据挖掘技术研究《医学衷中参西录》中风的用药规律

崔俊波 穆超超 陈宝贵

(1 天津中医药大学附属武清中医院,天津,301700; 2 天津市中西医结合研究院中西医结合内科研究所,天津,301700)

张锡纯所著的《医学衷中参西录》关于中风因病机、诊断治疗的论述颇多,尤其是开创性对中风以“脑充血”与“脑贫血”2个纬度分而论治的先河,治疗中风的多个方剂,因其君臣佐使配伍精妙,药物配比精准,临床疗效显著而沿用至今。《医学衷中参西录》成书至今已有诸多校订刊本,版本不一,质量也良莠不齐,由此原始的文献处理方式会受到部分学者主观意识代入的影响,更遑论因原材料的残缺、数量或质量欠佳等因素影响研究结果,为了更客观的呈现名家先辈的学术思想,就需要在传统的研究方法中糅注新的数据计算处理操作,即大数据处理。随着计算机技术的日趋成熟,大数据处理技术应用也越来越广[1],该技术的主要操作即为数据库中的知识发现(Knowledge Discover in Database)或数据挖掘(Data Mining)。简言之,大数据处理就是对已存在的、有积累的、杂乱无序的信息进行有效的操作,从中提取有用知识的完整过程,其本义是“从大量数据中寻找知识”,故“数据挖掘”与“数据库中的知识发现”内容与目标存在着高度的重合性,为使全文简洁流畅、避免冲突,本文以“数据挖掘”作为大数据处理的主要代表,应用数据挖掘的基本算法,对《医学衷中参西录》中风诊疗、用药方面的规律进行总结归纳,有助于中风患者的治疗、康复及预后,对传承及弘扬中西医汇通思想具有促进作用。

1 资料与方法

1.1 文献来源 《医学衷中参西录》首次出版距今已超百年,已有诸多版本校刊。综合考虑底本、校注年代、出版社出版物质量、校注者、版本流行程度以及获取的难易程度,本文最终选择以山西科学技术出版社于2009.1印(2016.6重印),(ISBN 978-7-5377-3310-6),由鲁瑛、梁宝祥、高慧等51位专家学者参与校注的版本作为主要用书[2]。

1.2 纳入标准 中风是以猝然昏仆、不省人事、半身不遂、口舌喎斜、言语不利为主症的病证,轻者可无昏仆,仅见口舌喎斜、半身不遂、偏身麻木、言语謇涩等症[3]。故《医学衷中参西录》中凡主治症状如前所述的方剂、验案处方均应采纳。

1.3 数据的规范与数据库的建立

1.3.1 数据库的建立 在从《医学衷中参西录》中提取中风所用药物之前,先对全书原文充分阅读:《治内外中风方》和《治肢体痿废方》中详载11首方药治疗中风;在《论脑充血原因及治法》《论脑充血证可预防及其证误名中风之由》《论脑贫血治法》《论脑贫血痿废治法答内政部长杨阶三先生》《论目疾由于脑充血者治法》《论肢体痿废之原因及治法》《论治偏枯者不可轻用王勋臣补阳还五汤》《脑充血门》《痫痉癫狂门》等诸验案中亦有治疗中风的处方(病案录入首诊处方),均予纳入以完善数据库,累计纳入31首处方。

《医学衷中参西录》除用药遣方具有一定规律可循外,在治疗中风时还特别强调煎煮法,为使数据挖掘的结果更有效指导临床,本文基于数据结果,对记载的关于治疗中风的药物配伍、煎服法、功效及主治等系列内容进行整理、归纳,围绕“方剂”“药材”“煎煮法”的使用为中心,以文档形式基于Office Excel建立3个基本数据库:1)方剂数据库:对内而言,每首方剂都是由不同药材构成的独立多维体,药有限而方无穷,但治疗证候相同的疾病时均会围绕一个主方,万变不离其宗;对外而言,其必然存在“病-症-证-方”的多维联系,综合考虑,“方剂数据库”的建立很有必要。2)药材数据库:药材为方剂的基本构成因素,该数据库包含药物的基本信息,完善药物属性,包括四气、五味、归经等。数据库同时保留中药材的文本信息与属性内容,便于分析与查阅。3)煎煮法数据库:徐灵胎曰“煎煮之法，宜深讲，之效不效，在乎此……方虽中病，煎法失度，必无效”，在治疗中风的处方中，有不少强调以浓铁锈水进行煎煮，此数据库主要围绕浓铁锈水的属性及特殊用途，虽目前在临床应用和学术研究方面甚少，但该特殊煎煮法应予重视，或为治中风的点睛之处。

在前期处理准备过程中建立的3个独立基本数据库,之间相互关联与依存,本文主要围绕治疗中风用药规律,所以数据计算与分析以药材数据库为重心,将方剂数据库与煎煮法数据库作支撑。

1.3.2 数据库的规范 在整理归纳过程中,中药名常因个人书写习惯、炮制方法选择、地域或风俗文化差异、抄录误差等而有不同的名称,为保证数据挖掘的高准确率,避免对整体数据挖掘结果的偏差影响,必须对中药名进行标准化、规范化处理。具体参考步骤如下:1)以2015年出版的《中华人民共和国药典》[4]为第一校正标准,以中药名于《药典》中单独具有目录为标准;2)如《中华人民共和国药典》中未收录某种中药,而其在数据挖掘中的影响因子不可忽略,则以《中药大辞典》[5]为第二标准对其进行规范化处理;3)参考《医学衷中参西录》中方解和中药的使用习惯,补充规范中药名称;4)以《中华人民共和国药典》和《中药大辞典》为标准,补充描述中药的性味、归经,完善中药的规则属性。

1.4 数据分析 为保证挖掘结果的可信度与高效性,避免对低频率、低影响因子中药的低效分析,减少对整体用药规律的偏差影响,本文主要以高频、高影响因子药物为数据分析对象。并设置参考规则如下:1)规定1个完整方剂为1个独立母集,其包含的单味或多味药材为其子集;2)分别以字母S、C、E表示支持度、置信度和Euclidean距离;3)以S衡量药物的普遍性,S>10%的药物为频繁项;4)以S′(S′>29%)代表在S基础上进一步筛选出的高频繁项,以S′为基数计算C与E值;5)以C衡量药物之间联系性的强弱,即不同药物之间的相似度;6)计算C时,需要综合考虑前项规则的S大小,为避免繁冗的低功计算,规定仅限高频繁项药物可逆回作为前项规则进行C的计算;7)以E衡量相似度的同时,补充并完善S与C两项规则。

本文对《医学衷中参西录》中风的药物进行数据分析与计算,根据前文设置的数据规则,引入S、C、E的概念,得到其常用药物集合,进而推算得到其基本组成,归纳出此类方的主要配伍结构,并将该结构认定为《医学衷中参西录》治疗中风基本方。分析均由已有数据计算所得,无假设条件,结果可信度较高。严格按照纳排标准。

1.5 规范化处理 规范化处理时,因《医学衷中参西录·人参解》有言:“古所用之人参,方书皆谓出于上党,即今之党参是也……古之人参其为今之党参无疑也。”且书中未详细记载“党参解”,故本文将“野台参”与“真辽人参”统一规范为“人参”;龙骨虽《中华人民共和国药典》未收录,但临床常用且属频繁项药物,故纳入计算范畴,以《中药大辞典》为规范标准。龙骨、牡蛎这一类药材的生用与煅用功效区别较大,本文在此严格按照制定的相关标准进行规范化处理,不对生用、煅用的功效区别做过多讨论。见表1。

表1 药物名称规范化处理

1.6 药物置信度 根据S与S′的计算结果,频繁项药物有20味,高频繁项药物有12味,根据前文设置的数据处理规则,本文主要对12味高频繁项药物进行之间置信度的计算并分析。

1.7 药物Euclidean距离 Euclidean距离为衡量数据之间相似程度的重要辅助指标,距离越小,证明不同药物在多维空间之内的相似程度越大,不同药物在治疗该类疾病时相配伍使用的可能性也越大。计算Euclidean距离时我们需要先将规范处理后得到的药物使用数据进行二元化处理,引入IBM SPSS Statistics软件,通过“分析”-“相关”-“距离”3项任务进行数据计算。

2 结果

治疗中风共有方31首,药65种,药物共使用259次。

2.1 药物支持度与属性 由表2可知,《医学衷中参西录》治疗中风时,以白芍使用次数最多,牛膝与赭石次之。用药以平、寒二性,苦、甘二味,归肝、脾二经最为常见。

表2 频繁项药物支持度及药物属性

2.2 药物置信度 表3中竖列为前项规则,横行为后项规则。规则{1-B}与规则{2-A}都表示白芍与牛膝之间的关联性,但因规则的向量属性,规则{1-B}表示:在《医学衷中参西录》用白芍治疗中风时,同时用牛膝的可能性为82.35%;而规则{2-A}表示:治疗中风用牛膝的同时,有87.50%的可能性同时用白芍。单味药材之间置信度为100%的有19项规则:(赭石-白芍)、(龙骨-白芍)、(牡蛎-白芍)、(甘草-白芍)、(茵陈-白芍)、(地黄-白芍)、(甘草-牛膝)、(茵陈-牛膝)、(地黄-牛膝)、(龙骨-赭石)、(牡蛎-赭石)、(甘草-赭石)、(茵陈-赭石)、(地黄-赭石)、(黄芪-当归)、(牡蛎-龙骨)、(龙骨-牡蛎)、(没药-乳香)、(乳香-没药);高频项中,多味药材之间置信度为100%的规则有2项:(白芍,牛膝-赭石)、(赭石,牛膝-白芍)。为与表2的数据顺序保持一致,表4-7的后项药物排序以支持度由高到低排序,具体内容详见表4～7。

表3 高频繁项药物单味之间置信度(%)

表4 高频繁项药物多味之间置信度(白芍,牛膝)

表5 高频繁项药物多味之间置信度(白芍,赭石)

表6 高频繁项药物多味之间置信度(牛膝,赭石)

表7 高频繁项药物多味之间置信度 (白芍,牛膝,赭石)

2.3 药物Euclidean距离 由表8可知,计算所得的Euclidean距离与置信度具有高度的重合性,支撑本文对药材之间置信度的计算结果。距离越小证明药材之间关联性越大,同时使用的可能性越高。

表8 高频繁项药物之间Euclidean距离

2.4 基本组方 根据数据计算,可分析得到《医学衷中参西录》中风基本组方的常用药物及其配伍情况:从支持度计算,白芍、牛膝、赭石三味的支持度分别为54.84%、51.61%、51.61%,均大于50%;从置信度计算,龙骨与牡蛎、当归与黄芪、乳香与没药相互间的置信度均较高。《医学衷中参西录》开创性对中风以“脑充血”与“脑贫血”2个纬度分而论治的先河,结合对原文的分析,可认为:治疗中风(脑充血)的基本组方是以白芍、牛膝、赭石三味药为基础,龙骨、牡蛎为高可能性的组方用药;治疗中风(脑贫血)的基本组方是以当归、黄芪两味药为基础,乳香、没药为高可能性的组方用药。治疗中风(脑充血)时,白芍、牛膝、赭石为基本组方。见表9。

表9 《医学衷中参西录》中风(脑充血)基本组方情况

治疗中风(脑贫血)时,黄芪、当归为基本组方。见表10。药量是决定临床疗效的重要指标之一,依据《医学衷中参西录》中记载药量的28首治疗中风处方,牛膝常用量明显集中;龙骨与牡蛎、乳香与没药组成的两对药物,每对药物使用时剂量相同;其他药物用量分布较广泛。见表11。

表10 《医学衷中参西录》中风(脑贫血)基本组方情况

表11 《医学衷中参西录》中风基本组方及高可能性组方用药剂量(个)

3 讨论

《医学衷中参西录》开创性对中风以“脑充血”与“脑贫血”2个纬度分而论治的先河,并对两类中风的病因、病机、治则、治法有其独到的认解。

3.1 《医学衷中参西录》论中风

3.1.1 脑充血 《黄帝内经》曰“血之与气,并走于上,则为大厥,厥则暴死,气复反则生,不反则死”;“诸风掉眩,皆属于肝”“巅顶之上,唯风可到”及“头为诸阳之会”。张锡纯引《黄帝内经》之旨,认为当肾水亏虚时,水不涵木,致肝风上扰,关脉弦硬,络破血溢,离经之血局部淤塞,发为脑充血,故“脑充血”实为出血性中风的别称。“见肝之病,知肝传脾”,肝木旺则乘脾土,出现此病机后,多见脾胃气机升降失常的症状,并因“脑藏元神”,元神被扰,肝魂不安,心神失养,故又可见失眠、心悸等表现。所以在脑充血的治疗时,张锡纯特别重视肝、脾、心三脏间的协调与平衡,尤其重视维护肝脏的正常生理功能,以生怀山药及怀牛膝各一两、生赭石八钱轧细、生龙骨及生牡蛎各六钱捣细、生怀地黄六钱、生杭芍及柏子仁各四钱,磨取铁锈浓水煎煮,组方建瓴汤,方中怀牛膝为君,并重用赭石、龙骨、牡蛎,回顾数据挖掘结果,牛膝的“引气血下注”,赭石的“重坠下达”,龙骨、牡蛎相伍以“敛戢肝火、柔和脉象”均得到映证。

3.1.2 脑贫血 《黄帝内经》谓“上气不足,脑为之不满,耳为之苦鸣,头为之倾,目为之眩”。此处“上气”即为张锡纯所言“大气、宗气”,张锡纯尤其重视宗气在人体中的作用,独创“宗气论”并完善相关疾病的诊疗,其认为胸中宗气不但为呼吸中枢,亦为由心输脑之血脉的中枢。宗气主宰全身,斡旋脑部,流通血脉,宗气若不能贯心脉以助血上升,则脑中气血皆不足,“宗气不足”是脑贫血的主要病因,故“脑贫血”意指缺血性中风。治疗应以峻补胸中宗气、助血上行为主要大法,持此论古方为补血汤,方中重用黄芪迅以补气,少用当归缓以补血,与王清任用补阳还五汤治疗中风的理论高度一致。《黄帝内经》称脑为髓海,人之色欲过度,脑髓必空,其人则头重目眩,甚或猝然昏厥,知觉运动俱废,神经失其所司,而脑髓神经原藉血为濡润者也,峻补胸中大气之后,气推血升,是为治标治本。又与数据挖掘结果高度一致,黄芪配当归,取其“气血双生、阴阳有制”。

3.2 《医学衷中参西录》治中风

基于挖掘数据结果,分别以单味药支持度、多味药置信度为切入点,总结《医学衷中参西录》中风的药物规律。

3.2.1 单味药支持度 白芍——生肝血以柔肝:治疗中风时,使用频次最高药物为白芍,《医学衷中参西录》全书数据库的挖掘结果显示治病方支持度最高的药物也为白芍[1],可见白芍在《医学衷中参西录》用药中的核心地位。白芍首载于《神农本草经》,为历代医家常用药,多取其“缓中,治水气”“中恶腹痛,腰痛、“胎前产后诸疾”等功效,直到《中华人民共和国药典》中才记载白芍“平肝止痛”[6]。《医学衷中参西录·芍药解》注言:“味苦多酸,性凉多液,善滋阴养血,退热除烦……为其味酸,故能入肝以生肝血。”《医学衷中参西录》治疗中风时多以肝、脾二脏为病位切入点,依据中风的病因病机与学术基础,结合数据挖掘结果分析,白芍适用中风的原因为“入肝以生肝血、柔肝缓急”。中风脉象弦硬者多为肝气疏泄失常,与情志因素密切相关,且肝脏有促进脾胃运化和分泌排泄胆汁之功,故白芍最适宜缓解弦硬的脉象。

对白芍炮制前后的化学成分进行研究[7]:鉴定出的40种成分在生品和炮制品中种类未见显著性差异,白芍炒后药性缓和,可能是炒制后有效成分的含量发生变化。白芍养血柔肝的作用机制已有相应研究[8]:白芍通过影响磷脂酰胆碱等多达21种的小分子代谢产物,对机体紊乱的代谢轨迹具有一定的回调重建作用,改善血虚肝郁状态。

牛膝引气血下注:《医学衷中参西录》中牛膝首见于镇肝熄风汤,以其“盖肝为木脏……且中寄相火……此因肝木失和,风自肝起。又加以肺气不降,肾气不摄,冲气、胃气又复上逆。于斯,脏腑之气化皆上升太过,而血之上注于脑者,亦因之太过,致充塞其血管而累及神经”,故“是以方中重用牛膝以引血下行,此为治标之主药”,在《医学衷中参西录·牛膝解》中补充道,“善引气血下注,是以用药欲其下行者,恒以之为引经……用以治脑充血证,伍以赭石、龙骨、牡蛎诸重坠收敛之品,莫不随手奏效”。张锡纯深谙牛膝引气血下行的特性并将其充分发挥,在治疗脑充血证时,实为不可或缺的重要选择。

对于牛膝的妙用,不少医家曾行相关研究[9]:牛膝“引气血下行”的特性已延展到引药性下行的层面,影响整体药方的作用趋势,能使成方中药物的有效成分作用靶向发生变化。除导向作用以外,现代药理学研究支持的牛膝“脑保护”作用更是治疗中风的助力,牛膝的有效成分能加速脑出血后血肿的吸收和血栓的溶解速度,减轻脑水肿,促进血肿周围组织开放或建立侧支循环,达到改善脑组织的供血、供氧能力,部分恢复脑细胞的正常生理功能[10],尤其是在脑组织水肿期后,重用牛膝能有效促进脑细胞的生理功能重建,显著减轻后遗症状。采用系统溶剂法及柱色谱法提取分离牛膝不同部位对体外培养的神经干细胞增殖的作用发现:牛膝正丁醇部位和多糖部位可能是其促神经干细胞增殖的主要活性部位[11]。牛膝主要有效成分研究发现:其引药下行的重要作用是牛膝皂苷和多种微量元素的物理基础[12],该发现既支持牛膝的引药性下行,又是牛膝作为引经药的现代药理学基础。

赭石——重坠下达:赭石在《医学衷中参西录》治病方中首见于治阴虚劳热方的醴泉饮,张锡纯初制醴泉饮时,并无赭石的加入,因考虑醴泉饮中有升有补,一派升发,对于咳嗽上逆的患者不是很适宜,遂以赭石易丹参,因“赭石之压力最胜”,可使“人参补益之力下行直至涌泉,而上焦之逆气浮火,皆随之顺流而下”,此处已提示赭石治疗中风是因其能将升浮补益的药性下压,不至升发太过。因赭石功效颇多,《医学衷中参西录·赭石解》中,除注解内容外,还附有治病验案23则,在诸多药解中实属罕见,不仅可生血、可凉血,又因其重坠的特性而善于镇逆气、降痰涎、止呕吐、通燥结,在治疗因肝火暴动与气血相并上冲脑部引起的中风,需急用镇敛肝火、宁熄内风之法将上冲气血引还时,虽有如龙骨、牡蛎一类能敛火熄风,但下达力量很弱,惟佐以赭石,其重坠之力使下达作用迅速,足见赭石在治疗中风中的不可替代性。

探究张锡纯推崇赭石原因的研究较多,中风方面,李恩庆等[13]总结为“牛膝配赭石,引血下行降胃冲”“赭石配茵陈,镇舒并用顺肝性”,此两点归纳与数据挖掘结果高度重合,临证时,在发挥药物自身特性最大化之外,更应注重君臣佐使以统筹组方。毛世友[14]报道赭石治疗脑震荡、脑挫裂伤、外伤性颅内血肿等颅脑外伤收效明显,但未具体阐述其药理基础。刘丹等[15]研究赭石药理时发现,赭石能同时影响机体的外源性凝血系统和内源性凝血系统,增加血小板计数,从而发挥其促凝、止血的作用,该研究支持脑充血后以赭石入药疗效显著的作用体系。姚鹏宇等[16]认为煅淬后的赭石不仅降低苦寒之性,更增强平肝止血之功,生赭石的抗炎作用优于煅用,煅赭石的镇静、抗惊厥、缩短凝血时间作用优于生用。故赭石的生用与煅用各有所长,需根据具体病证进行选择。赭石的主要有效成分为三氧化二铁,在中风的治病方中,张锡纯多次强调以浓铁锈水煎煮药材的特殊煎煮法,铁锈的主要成分为氧化铁和三氧化二铁,取浓铁锈水煎煮药物意在加大赭石的用量,使重坠之性更甚。

3.2.2 多味药置信度 由数据挖掘结果可见,可纳入分析的置信度C=100%的药对规则有19项,结合支持度比重,围绕目前分析结果,将对当归&黄芪、龙骨&牡蛎和乳香&没药3个药对进行配伍分析。

当归&黄芪——气血双生、阴阳有制:《新修本草》[17]载当归能“除客血内塞,中风痓,汗不出……补五脏,生肌肉”。此处所言“客血内塞,中风痓”颇类中风后瘀血内停,故当归治中风能直中病因;“汗不出”亦为中风常见症状,“补五脏”之效契合《黄帝内经》。《医学衷中参西录·黄芪解》称“黄芪能补气,兼能升气,善治胸中大气下陷,胸中大气是为宗气,为肺呼吸翕合作用的原动力,肺调百脉,肺气充足,则血行脉中,脉无涩滞之忧,血无离经之患”,论黄芪治中风堪为点睛之笔。

《本草新编》[18]载“不知血药生血其功缓,气药生血其功速,况气分血分之药,合而相同,则血得气而速生……故补血必先补气也。但恐补气则阳偏旺而阴偏衰,所以使气生十之七而血生十之三,则阴阳有制,反得大益,生气而又生血,两无他害也”。当归与黄芪组方,意味气血双补,寓在补中有通,功效相得益彰,全面诠释当归与黄芪配伍之精妙[19]。

龙骨&牡蛎——敛戢肝火,柔和脉象:二者相配,在《医学衷中参西录》中不包括验案方中临证加减的情况,仍高达20首成方,涵盖收敛真阴、固元、止淋、重镇安神、止血、降逆祛痰、安神定志、重镇降逆、滋阴潜阳等诸多方面,用于虚证如气、血、精、津、液的滑脱不禁,实证如血淋、热淋、痰浊内阻等[20]。治疗中风时,二者相伍增效明显,《医学衷中参西录》称龙骨“质最黏涩,具有翕收之力,故能收敛元气、镇安精神、固涩滑脱”,徐灵胎称其“敛正气而不敛邪气”。张锡纯认为中风位主要在肝,而肝为木脏,应春季,天人相感,一年春始,故可言人身之气从肝始,而肝之取象为青龙,亦与龙骨同气,故龙骨既可入气海固元气,又可入肝经防泄元气,因而肝风内动致脉甚弦硬者,恒用龙骨配牡蛎以敛戢肝火,使脉象柔和其病自愈,二者相伍适用于肝火过盛引起的诸多病证[1]。

乳香&没药——活血搜络祛风:乳香与没药,性皆微温,前者善透窍以理气,后者善化瘀以理血,合用则宣通脏腑、流通经络。张锡纯认为二药合用“虽为开通之品却不至耗伤气血”,萎废痹痛,取其舒筋通络止痛;脏腑瘀滞,取其宣通活血行滞;动风抽搐,取其活血搜络祛风[1]。唐开强等[21]亦认为“乳香-没药”为临床活血行气化瘀的常用配伍药,乳香辛温走窜,善于活血定痛;没药苦泄力强,功在散血化瘀。数据挖掘结果显示,乳香与没药相互间的置信度C值均为100%,说明用乳香时必配没药,没药入方时亦必用乳香,意在取二者相辅相助。张锡纯认为“乳香、没药最宜生用,若炒用之则其流通之力顿减”,在应用二者的21方中20方明确生用为佳[22]。二药相配功用虽优,但目前二者治疗中风方面的研究匮乏,除对二者药性研究较少外,还可能与二者煎煮后的气味与色泽不佳、病患难以接受有关。

综上所述,总结《医学衷中参西录》中风的药物使用规律为:1)整体用药以平寒二性、苦甘二味、肝脾二经为多;2)药量方面,虽龙骨与牡蛎、乳香与没药、牛膝五味药用量规律明显,但其他药物用量规律不显著。故确定具体患者药量时,仍须遵循“三因制宜、四诊合参;谨守病机、辨证论治”的原则;3)治疗中风(脑充血)时,首取白芍生肝血以柔肝之效,次重牛膝引气血下行之力,继以赭石重镇下达收工;常配伍龙骨、牡蛎,取象肝木,柔缓脉象;以浓铁锈水煎煮为其点睛之处;4)治疗中风(脑贫血)时,首取当归、黄芪阴阳互制、气血双生之力,托举下陷大气;妙用乳香、没药,理气以透窍,理血以化瘀。据此规律,再综合分析药对、药组和成方基本结构,证实张锡纯在用药时善于将药物某一特性最大化,同时追求药物性味的更优组合,使其契合中风的病因,具有更好的疗效。

利益冲突声明:无。