HPV相关非破坏性生长的子宫颈腺癌锥切术后患者临床病理特征分析

戈文舜 蔡红光 耿文 李美平

2020 年WHO 女性生殖系统肿瘤分类根据病因学将宫颈原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）及浸润性腺癌分为HPV 相关型和非HPV 依赖型[1]。HPV 相关型腺癌（HPV-associated adenocarcinoma，HPVA）根据侵袭模式进行Silva 分型，其中无脉管侵犯和破坏性间质浸润者定义为Silva A 型腺癌，主要表现为腺体筛孔状或乳头状的复杂结构和膨胀性生长的特点。鉴于HPV 相关的AIS 和Silva A 型腺癌形态类似且预后良好，有学者提出将其统一命名为“非破坏性生长的子宫颈腺癌”，以此减轻病理医师鉴别AIS 与早期腺癌的压力[2]，有助于临床减少治疗分歧，为患者提供更多保守治疗的机会。本研究回顾38例AIS和24例Silva A型腺癌患者病理资料，对行宫颈锥切术后患者病变残留情况进行分析，旨在明确该类患者的临床病理特征，为分流管理、精准施治积累经验。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2018 年1 月至2022 年12 月在绍兴市妇幼保健院经宫颈锥切、后续行子宫切除术或定期随访的非破坏性生长的子宫颈腺癌患者62 例，所有标本均行HE 染色并行组织学诊断，由3 位高年资病理医师复阅切片，其中AIS 38例、Silva A型腺癌24例。收集所有患者临床病理资料，根据宫颈锥切术后是否有病变残留分为病变残留组和无残留组，比较分析两组差异。本研究经本院医学伦理委员会审查通过[批准文号：2023（论）第048号）]，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 病理组织学检查 标本均经10%甲醛固定，常规脱水，石蜡包埋，3～4 μm 厚切片，HE 染色。根据2020 年WHO 女性生殖系统肿瘤分类[1]标准进行显微镜下诊断，其中Silva A 型腺癌典型形态包括腺体圆形、轮廓完整，成群分布；无单个或游离肿瘤细胞、实性生长方式、破坏性间质浸润及淋巴脉管侵犯；细胞呈高～中分化；腺体内部可有筛状、乳头状等复杂结构。根据2023 年美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）子宫颈癌临床实践指南[3]，定义初治保留生育功能的低风险早期子宫颈癌宫颈锥切术后切缘状态。以1 mm 为间距截断值，术后病理检查≥1 mm 无浸润性病变或高度鳞状上皮内病变为切缘阴性，＜1 mm 发现浸润性病变或高度鳞状上皮内病变为切缘阳性（既往以3 mm 为间距截断值）。“病变残留”定义为在子宫切除标本或单纯宫颈锥切后＜3 个月的随访中发现宫颈上皮内瘤变、阴道上皮内瘤变、AIS 或Silva A 型腺癌；“病变复发”定义为子宫切除术后或单纯宫颈锥切术≥3 个月后发现上述病变[4]。

1.2.2 宫颈病变定位 将宫颈以钟面划分为1 点至12点，连续3 个点位组成1个象限，若病变仅存在于1个点位或≤3个连续点位者，则定义为单象限病变；若多点散在或连续病变超过3个点位，则定义为多象限病变。

1.3 随诊 2 年内每3～4 个月随诊1 次。随诊内容包括：常规妇科检查、B 超、薄层液基细胞学检查（thinprep cytologic test，TCT）、HPV 检查，必要时作CT 及MRI 检查。

1.4 统计学处理 采用SPSS 23.0 统计软件。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料用频数和构成比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 AIS 和Silva A 型腺癌患者临床病理特征 62 例患者年龄25～68（44.9±9.2）岁，均为国际妇产科联合会（federation international of gynecology and obstetric，FIGO）ⅠA 期。AIS 和Silva A 型腺癌患者在病变范围及象限分布上比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 AIS 和Silva A 型腺癌临床病理特征比较

2.2 病变残留组和无残留组临床病理特征比较 62例患者均接受宫颈锥切，术后出现病变残留13 例（病变残留组），无残留49 例（无残留组）。HPV 相关的非破坏性生长的子宫颈腺癌锥切后病变残留与年龄（＞45 岁）、锥切断缘阳性、病灶多象限分布、锥切后颈管搔刮阳性等因素有关（均P＜0.05）。而在高危HPV 型别、宫颈锥切方式、病理组织类型、病变范围、锥切标本断缘上皮缺失状态等方面比较，病变残留组与无残留组间的差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表2 宫颈锥切后病变残留组与无残留组的临床病理特征比较

2.3 随访及预后 截止2022 年12 月31 日，随访时间3～55 个月，中位时间19 个月，随访过程中所有患者均未见复发转移。

3 讨论

宫颈腺癌通常与高危型HPV（多为HPV16、18、45型）持续感染有关。由于腺体结构复杂、常见多级分支和隧道，无法精确定位浸润病灶的起点且难以有效区分早期浅表腺癌和AIS的镜下形态，常导致诊断重复性差并影响后续治疗方案的选择。因此，2020年WHO女性生殖系统肿瘤分类对HPVA 推荐应用根据肿瘤侵袭模式结合转移的高危因素进行分级的Silva 分型系统。此分型系统最先由美国M.D.安德森癌症中心于2013年提出[5]，并被证实较传统组织学分型有更好的预后判断价值[6-10]，Silva A 型腺癌在宫颈锥切切缘阴性时可保留子宫体，无需淋巴结清扫及辅助治疗。本研究发现Silva A 型腺癌病变范围和象限分布均显著大于AIS患者，差异均有统计学意义，提示两者可能处于非破坏性生长的子宫颈腺癌的不同病变阶段，AIS 经历3～4年可能进展为Silva A 型腺癌，这符合疾病发展递进的规律。

根据美国妇科肿瘤学会、美国阴道镜和宫颈病理学会指南的建议，子宫切除术是AIS 首选治疗方法[11-12]，但大量回顾性研究提示宫颈锥切术可以代替子宫切除术进行保守治疗，其中锥切后阴性切缘使AIS 复发率降低了3%～12%[4，13]。本研究收集的AIS 和Silva A 型腺癌，虽然病变浅表、范围局限且FIGO 分期皆为ⅠA 期，但多数患者处于40～50 岁的年龄区间并无生育要求，故仍以全子宫切除作为主要治疗方式。随着近年来希望保留生育能力和无子宫切除意愿患者的增多，结合Silva 分型的处理意见及相关文献报道[14]，对超过2/3 的非破坏性生长的子宫颈腺癌患者免除全子宫切除和（或）淋巴结清扫等过度治疗，进一步减轻术后并发症，提高生活质量。因此，临床应用宫颈锥切术除满足患者个性化、精细化治疗需求，还应重点关注术后病变残留的影响因素，以便于分流管理。

本研究中宫颈锥切后病变残留的影响因素包括年龄（＞45 岁）、宫颈锥切断缘阳性、病灶多象限分布、锥切后颈管搔刮阳性，这与既往文献报道一致[4，15-16]。年龄＞45 岁的患者，通常处于围绝经期，其雌激素水平下降使宫颈鳞柱交界逐渐移至宫颈管内，易造成病变漏诊从而引发病程进展；随着病变的蔓延，势必造成多点位、多象限病灶分布，这些皆可导致宫颈锥切断缘和（或）颈管搔刮阳性。

2023 年NCCN 子宫颈癌临床实践指南较以往版本[17]对初治保留生育功能的低风险早期子宫颈癌患者的宫颈锥切术阴性切缘要求，从术后病理至少3 mm改为至少1 mm 的阴性距离，这体现出肿瘤手术逐步从“最大可耐受”转向“最小有效”的精准治疗。本研究分别以1 mm 和3 mm 为断缘截断值进行比较，结果提示阴性切缘与无病变残留密切相关，尤其是阴性间距达3 mm 以上者，未见病灶残留；仅1 例年龄49 岁、锥切病变距断缘2 mm 的患者在术后查见AIS，横向比较发生率仅为2.4%（1/42），远低于间距＜1 mm 的60.0%（12/20），这可能与腺性病变“跳跃性”的生长特点相关[4]，也从侧面反映出，对“非初治保留生育功能的宫颈癌患者”行锥切治疗时，术后病理至少3 mm 的阴性距离，可更好地减少病变残留。因此，即便宫颈锥切切缘阴性，也不能忽视术后定期复查TCT 和HPV，这仍是筛查腺性病变复发的最佳手段[18-19]。

相关研究表明，99%的Silva A 型腺癌为Ⅰ期肿瘤且平均随访62 个月未见复发或癌症相关死亡记录[10]。但也有文献报道宫颈非破坏性间质浸润腺癌伴卵巢转移的病例[20-21]，综合现有数据发现，其中70.0%（7/10）的宫颈肿瘤为FIGO ⅠB1 期及以上、62.5%（5/8）的宫颈肿瘤病灶最大径≥15 mm。本研究随访数据提示ⅠA 期的非破坏性生长的子宫颈腺癌预后良好，而关联何种危险因素预测卵巢累犯或转移的罕见现象，还需收集病例并延长随访时间进一步统计分析。

综上所述，FIGO ⅠA 期的非破坏性生长的子宫颈腺癌行宫颈锥切治疗时，若年龄≤45 岁、单象限病变、锥切切缘及颈管搔刮阴性，可定期随访；而年龄＞45岁、多象限病变、锥切切缘及颈管搔刮阳性者，若无生育要求，建议全子宫切除；其中病灶范围广泛（最大径≥15 mm）或FIGO ⅠB1 期及以上的患者，随访时应关注卵巢的复发转移情况，以便早期发现异常，及时治疗。