氢溴酸氘瑞米德韦治疗轻、中型新型冠状病毒感染的疗效和安全性

楼颂羔 张萍 钱卫星

氢溴酸氘瑞米德韦是一款国内自主研发的新型核苷类口服抗新型冠状病毒感染（corona virus disease 2019，COVID-19）药物，是在瑞德西韦母核结构基础上经过氘化、乙酰化等药物结构优化改造后的产物，具有口服生物利用度高、组织分布好、抗病毒复制作用强等特点[1-5]。多项Ⅰ期临床试验结果显示，该药在健康研究参与者中有良好的安全性、耐受性及药代动力学特征[6-7]。一项关于氢溴酸氘瑞米德韦治疗新型冠状病毒奥密克戎株感染的开放性、前瞻性队列研究结果表明，与对照组比较，氢溴酸氘瑞米德韦早期治疗组（新型冠状病毒核酸首次阳性结果5 d 内）具有更短的病毒转阴时间，且未发现严重不良反应[8]。另一项氢溴酸氘瑞米德韦对比奈玛特韦片/利托那韦片治疗伴进展为重型或死亡高风险因素的轻、中型COVID-19 患者的Ⅲ期临床研究结果显示，患者使用氢溴酸氘瑞米德韦治疗的临床恢复时间更短，安全性表现更好[9]。氢溴酸氘瑞米德韦于2023 年1 月29 日附条件获批上市，该药上市前临床研究主要针对奥密克戎早期变异株；而上市后2023 年第一波疫情基本结束，相关文献与中国疾控中心监测数据显示[10-13]，2023 年5 至8月国内新型冠状病毒主要流行株为奥密克戎XBB 系列变异株，目前氢溴酸氘瑞米德韦针对该系列变异株的临床研究仍缺乏。本研究是一项回顾性队列研究，对比分析氢溴酸氘瑞米德韦治疗轻、中型COVID-19住院患者的疗效及不良反应，旨在评价该药上市后对于国内新一轮COVID-19 治疗的疗效与安全性，以期为临床合理用药提供参考。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2023 年5 月8 日至8 月5 日嵊州市中医院收治的242 例COVID-19 住院患者。纳入标准：（1）具有COVID-19 的相关临床表现且新冠病毒核酸检测阳性；（2）根据国家卫健委《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》[14]临床分型为轻型、中型COVID-19 患者；（3）年龄≥18 岁。排除标准：（1）治疗前诊断为重型、危重型COVID-19 患者；（2）合并细菌、真菌感染患者；（3）首次核酸阳性3 d 后（不含3 d）服用氢溴酸氘瑞米德韦患者；（4）未遵照说明书用法、用量、疗程服用氢溴酸氘瑞米德韦患者；（5）服用其他抗COVID-19 药物者。本研究经本院医学伦理委员会审查通过（批准文号：SZZYK-2024-03），经伦理委员会同意在保护患者隐私和个人信息前提下，准予免除书面知情同意。

1.2 方法 根据患者是否接受氢溴酸氘瑞米德韦抗病毒治疗分为观察组（169 例）与未服用任何抗COVID-19 药物的对照组（73 例）；观察组在常规止咳化痰、解热镇痛等对症治疗基础上接受1 个疗程氢溴酸氘瑞米德韦抗病毒治疗（第1 天0.6 g/次，每12 h 服用1 次，第2 至第5 天0.3 g/次，每12 h 服用1 次；连服5 d），对照组仅进行常规对症治疗。通过电子病历系统收集患者人口学资料、基础疾病、首次核酸阳性时间及Ct值、疾病严重程度、抗病毒药使用及不良反应情况、首次核酸阴性时间、临床恢复时间、是否进展为重症等信息，分析并比较两组患者病毒转阴时间、临床恢复时间、重症进展率、有效率、药物不良反应。

1.3 定义 核酸检测ORF1ab 基因和N 基因Ct值均＜35 定义为核酸阳性，病毒转阴时间是指首次核酸阳性至首次核酸阴性的时间[8]；临床恢复时间是指该患者主要症状消失的时间[9]；进展为重症是指入院期间病情进展并达到重型或危重型标准。有效指患者病情好转或痊愈出院，无效指患者未愈自动出院或死亡[15]。

1.4 统计学处理 采用SPSS 25.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料用例数和构成比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法。通过Kaplan-Meier 生存分析计算病毒转阴时间和临床恢复时间中位值及95%CI[9，16]，组间比较采用log rank 检验；使用多因素Cox 回归模型控制混杂偏倚，计算病毒转阴时间和临床恢复时间的HR值及95%CI。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线特征 纳入的242 例患者中男106 例，女136 例；轻型134 例（55.4%），中型108 例（44.6%）；其中的232 例（95.9%）为重型/危重型高危人群，高危因素前3 位分别为心脑血管疾病（179 例，74.0%）、糖尿病（77 例，31.8%）、慢性肺部疾病（42 例，17.4%）。观察组均在首次核酸检测阳性后3 d 内服药，均完成5 d疗程。两组患者基线特征比较，年龄、患慢性肺部疾病比例的差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。2.2 两组患者病毒转阴时间、临床恢复时间比较 Kaplan-Meier生存分析发现，观察组病毒转阴时间中位值为6.00（95%CI：5.64～6.36）d，对照组为10.00（95%CI：8.91～11.09）d，两组比较差异有统计学意义（P＜0.01）；观察组临床恢复时间中位值为7.00（95%CI：6.63～7.37）d，对照组为11.00（95%CI：9.90～12.10）d，两组比较差异有统计学意义（P＜0.01），见图1。

图1 两组患者病毒转阴时间和临床恢复时间比较

表1 两组患者基线特征比较

2.3 两组患者病毒转阴时间、临床恢复时间的多因素Cox 回归分析 将两组基线特征比较存在统计学差异（P＜0.05）的年龄、合并慢性肺部疾病作为潜在混杂因素纳入Cox回归模型，结果发现，病毒转阴时间HR=2.93（95%CI：2.13～4.02），临床恢复时间HR=3.63（95%CI：2.59～5.11），均P＜0.01，见表2。

表2 多因素Cox 回归分析

2.4 两组患者预后和不良反应比较 观察组有5 例（3.0%，5/169）进展为重症，其中4 例好转出院，对照组有2 例（2.7%，2/73）进展为重症，均未愈出院，两组转化为重症比例比较，差异无统计学意义（χ2=0.105，P=0.745）；观察组痊愈或好转出院168 例，未愈1 例，有效率为99.4%（168/169），对照组痊愈或好转出院71 例，未愈2 例，有效率为97.3%（71/73），两组有效率比较，差异无统计学意义（P=0.217）。

观察组共9 例患者发生药物不良反应，不良反应发生率为5.3%（9/169），均表现为消化系统症状，其中5 例为恶心、呕吐，2 例为腹泻，胃部不适、肝功能轻度损伤各1 例。

3 讨论

为保证研究结果的准确性，本研究纳入接受氢溴酸氘瑞米德韦治疗的患者均经过严格筛查，所有患者符合临床适应证，且用法用量、用药时机、疗程正确。与以往研究不同的是[8-9，17]，本次纳入的患者年龄较大，临床分型中型比例较高，合并心脑血管疾病、慢性肺部疾病、糖尿病、恶性肿瘤患者比例均较高，而重度吸烟、肥胖患者比例则较低。患者临床症状主要为发热、咳嗽，其次为咽痛、肌肉酸痛、胸闷、气急、消化道症状如恶心、呕吐、纳差、胃部不适、腹泻等，与文献报道早期奥密克戎变异株感染临床症状相近[18-19]，另有2例合并病毒性结膜炎表现。观察组病毒转阴中位时间为6.00 d，显著短于对照组的10.00 d（P＜0.01）。2022年3 月上海开展的一项队列研究结果显示，氢溴酸氘瑞米德韦治疗COVID-19 患者（首次核酸阳性5 d 内服药）病毒转阴中位时间为8.63 d[8]；比本研究平均病毒转阴时间更长，可能是因为本研究观察组氢溴酸氘瑞米德韦用药时机更早（首次核酸阳性3 d 内服药）。同时本研究中临床恢复中位时间为7.00 d，较对照组的11.00 d 也显著缩短（P＜0.01）。

既往研究发现，奈玛特韦利托那韦能显著降低重症转化率及死亡风险[20]；Cao 等[9]则发现，使用氢溴酸氘瑞米德韦治疗COVID-19 在病毒转阴时间、临床恢复时间、降低重症率等方面比较，非劣于奈玛特韦利托那韦。本研究发现两组患者降低重症率比较，差异无统计学意义，可能与纳入的病例不足有关，需要进一步的临床研究来验证。观察组中9 例患者发生药物不良反应，但程度均较轻，停药后消失，未发现严重不良反应发生，与其他文献报道相仿[8-9]，说明氢溴酸氘瑞米德韦安全性较好。

本研究存在以下局限性：作为一项回顾性研究，本研究的分组非随机化，两组基线特征存在一定的不均衡性，需要采用多因素Cox 回归的方法控制偏倚；本研究纳入的总病例数偏少，需要进一步的研究来探讨氢溴酸氘瑞米德韦在降低重症率与死亡率上的作用。