t-PA、CgA、LP-PLA2对经皮冠状动脉介入术后发生MACE的预测价值*

吴连君,李 婧,杜晓航,任 雪,张 琪

哈尔滨二四二医院心血管内科,黑龙江哈尔滨 150060

随着我国人民生活、饮食习惯的改变及人口老龄化速度的加快,心血管疾病发病率随之上升,经皮冠状动脉介入术(PCI)在临床中的应用增加[1]。PCI虽能疏通狭窄或闭塞的冠脉管腔,改善心肌血流灌注,其效果优于单纯药物治疗,但PCI属于侵入性操作,存在导致斑块破裂、损害血管内皮等风险,进而增大了主要不良心血管事件(MACE)发生率,部分患者预后欠佳[2]。组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)是体内纤溶系统的生理性激动剂,生理状态下t-PA呈高水平,出现冠状动脉病变时其水平会降低,而且病变越严重者血清t-PA水平越低[3]。嗜铬粒蛋白A(CgA)是一种酸性、亲水蛋白质,由439个氨基酸组成,相对分子质量为48×103,冠心病患者外周血CgA水平相较于健康者明显升高,经PCI治疗后其水平下降,表明CgA在冠心病病情变化及疗效监测中有一定应用价值[4]。脂蛋白相关磷脂酶A2(LP-PLA2)是炎症细胞分泌的可诱导氧化磷脂水解的一种磷脂酶,能加剧炎症反应,破坏心肌细胞膜完整性,在心肌梗死、冠心病、急性冠脉综合征、心力衰竭等心血管疾病中呈高表达[5]。本研究选取于本院行PCI治疗的120例患者,检测并比较PCI术后1年内发生与未发生MACE患者的血清t-PA、CgA、LP-PLA2水平,旨在揭示t-PA、CgA、LP-PLA2与PCI术后MACE风险的关系及对术后MACE的预测价值,从而为临床治疗方案的制订提供参考,现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 将2020年8月至2022年8月于本院进行PCI治疗的120例冠心病患者纳入研究。纳入标准:(1)明确诊断为冠心病,诊断标准参照《临床冠心病诊断与治疗指南》[6];(2)入院24 h内进行PCI术;(3)精神、意识正常;(4)无心脏手术史;(5)无瓣膜病变与先天性心脏疾病;(6)年龄20～80岁;(7)临床资料完整。排除标准:(1)有血液系统疾病、重症感染性疾病或自身免疫性疾病;(2)合并恶性肿瘤、心功能不全或肝、肾功能障碍;(3)怀孕及哺乳期女性;(4)有阵发性或持续性心房颤动史;(5)入组前30 d内使用过激素或者免疫抑制剂;(6)认知功能障碍或甲状腺功能异常。纳入研究者均对本研究知情同意并签署知情同意书。本研究经医院伦理委员会批准(批号:20190711)。

1.2方法

1.2.1临床资料收集 收集患者临床资料,包括吸烟史、氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、合并高血压、左心室射血分数(LVEF)、年龄、性别构成、血肌酐、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、饮酒史、NYHA心功能分级、合并糖尿病、应用阿司匹林情况、应用氯吡格雷情况等。

1.2.2血清t-PA、CgA、LP-PLA2检测 收集冠心病患者治疗前的外周静脉血标本5 mL,以3 500 r/min(离心半径13.5 cm)离心15 min后,收集血清,储存于-80 ℃冰箱。采用酶联免疫吸附法检测血清t-PA、CgA、LP-PLA2水平。t-PA检测试剂盒购自武汉华美生物工程有限公司;CgA检测试剂盒购自上海广锐生物科技有限公司;LP-PLA2检测试剂盒购自上海白益生物科技有限公司。

1.2.3随访MACE发生情况 采用门诊复查的形式对术后患者进行1年随访(每3个月1次),根据患者PCI术后1年内是否发生MACE(急性左心衰竭、心源性死亡、非计划性再次血运重建、急性心肌梗死、再发心绞痛[7])分为MACE组和非MACE组。

2 结 果

2.1两组血清t-PA、CgA、LP-PLA2水平比较 120例PCI患者中,术后1年发生MACE者33例(纳入MACE组),MACE发生率为27.50%,未发生MACE者87例(纳入非MACE组)。MACE组血清CgA、LP-PLA2水平高于非MACE组(P<0.05),血清t-PA水平低于非MACE组(P<0.05)。见表1。

表1 两组血清t-PA、CgA、LP-PLA2水平比较

2.2两组临床资料比较 MACE组有吸烟史者占比、NT-proBNP水平、合并高血压者占比均高于非MACE组(P<0.05),LVEF低于非MACE组(P<0.05)。两组年龄、性别构成,血肌酐、TG、TC、LDL-C、HDL-C水平,饮酒史、NYHA心功能分级、合并糖尿病情况、应用阿司匹林、应用氯吡格雷情况比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组临床资料比较或n(%)]

2.3PCI术后发生MACE的多因素分析 以PCI术后是否发生MACE为因变量(发生=1;未发生=0),以有无吸烟史、NT-proBNP、合并高血压,LVEF、t-PA、CgA、LP-PLA2为自变量,进行多因素Logistic回归分析。结果显示,吸烟史、NT-proBNP升高、合并高血压、LVEF降低、t-PA降低、CgA升高、LP-PLA2升高是PCI术后发生MACE的危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 PCI术后发生MACE的多因素Logistic回归分析

2.4血清t-PA、CgA、LP-PLA2用于预测PCI术后发生MACE的效能 ROC曲线分析显示,血清t-PA、CgA、LP-PLA2单项或联合预测PCI术后发生MACE的曲线下面积(AUC)分别为0.785(95%CI:0.693～0.877)、0.678(95%CI:0.564～0.791)、0.730(95%CI:0.636～0.824)、0.888(95%CI:0.830～0.946),联合预测的效能优于单项检测(P<0.05),见表4、图1。

图1 血清t-PA、CgA、LP-PLA2单项或联合预测PCI术后发生MACE的ROC曲线

表4 血清t-PA、CgA、LP-PLA2单项或联合预测PCI术后发生MACE的效能

3 讨 论

t-PA为丝氨酸蛋白酶类,由530个氨基酸组成,可调节凝血-纤溶动态平衡,促进血管畅通。t-PA于合成后转运至细胞内Weibel-Palade(WP)小体的杆状存储颗粒中,在特定刺激作用下t-PA可从WP小体中急性释放,促使局部纤维蛋白溶解,抑制血栓形成[8]。有研究显示,在血栓性疾病发病与病情发展中t-PA发挥抑制作用,不稳定性心绞痛者血清t-PA水平远低于非冠心病者与稳定性心绞痛者,t-PA对于冠心病进展有一定抑制效果[9]。方立等[10]的研究显示,t-PA基因修饰的脐血内皮祖细胞移植可通过改善心脏功能、阻止血栓形成或者增强溶栓作用、抑制心室重构等,发挥对急性心肌梗死大鼠的治疗作用。本研究显示,与非MACE组相比,MACE组t-PA水平降低。t-PA水平降低是PCI术后发生MACE的危险因素。分析原因可能为t-PA主要经血管内皮细胞合成分泌,进入血液后成为纤溶酶原激活剂,能使纤溶酶原转变为纤溶酶,促使凝血因子与纤维蛋白降解,进而保证血管畅通,故t-PA水平越低者PCI术后MACE风险越大[11]。

CgA最初发现于肾上腺嗜铬粒细胞的分泌颗粒中,它能在高尔基网膜上调节靶肽激素以及神经递质聚集,也可增强高尔基网通透性,参与钙离子与儿茶酚胺代谢[12]。MAURIZIO等[13]报道,心肌组织可分泌CgA并参与心肌细胞代谢过程,而且CgA表达水平与脑钠素水平呈正相关。神经内分泌活性在心血管疾病的病理过程及预后过程中发挥重要作用,而CgA可用于评估神经内分泌活性,也可反映心脏功能[14]。王慧莲等[15]在关于慢性心力衰竭的研究中发现,心力衰竭患者血清CgA水平明显上调,而且与NYHA分级和左室重构相关。有研究发现,在急性心肌梗死患者中,CgA水平与冠状动脉血管狭窄的长度或面积有关,血管狭窄超过70%时CgA水平明显增加[12],这可能与心肌组织中(决定心室功能)神经内分泌细胞活性有关。OMLAND等[16]对心肌梗死患者进行跟踪随访,发现心肌梗死后血浆CgA与患者病死率增加有关。本研究结果表明,CgA升高与PCI术后MACE有关,是PCI术后发生MACE的危险因素之一,提示CgA在PCI术后MACE预测方面有一定价值。究其原因,当CgA过表达时,可诱导心肌血管周围以及细胞间质处生长胶原,使得心肌纤维化程度加重,增大心室重构风险,导致预后不良[17]。

LP-PLA2是磷脂酶A2超家族中的一员,为非钙依赖性分泌脂蛋白,它能把磷脂水解成溶血卵磷脂以及氧化性游离脂肪酸,而这些脂肪酸与炎症反应、氧化应激有关,而且溶血卵磷脂具有促动脉粥样硬化(As)和促炎症的作用[18]。As斑块炎症细胞产生大量LP-PLA2,可加快As斑块进程,诱导内皮功能障碍,促进冠脉狭窄进展,加速As斑块破裂[19]。相关研究指出,下调LP-PLA2表达水平可减小心血管疾病风险,LP-PLA2在心血管疾病风险预测与预后评估方面有一定潜力,如冠心病、心力衰竭、心肌梗死等[20]。一项关于冠心病患者的研究显示,血清LP-PLA2与冠脉病变程度之呈正相关,它可作为冠脉病变程度的有效评价指标[21]。冯晓生等[22]报道Lp-PLA2≥104.625 ng/mL是心肌梗死患者心肌缺血再灌注损伤的危险因素,而且预测的AUC为0.747。王卫娟等[23]通过双变量线性相关性分析发现,不同分型急性冠脉综合征患者Lp-PLA2水平与全球急性冠状动脉事件注册(GRACE)评分呈正相关,高水平Lp-PLA2预示着患者的病情进一步加重。本研究结果发现,在PCI患者中,MACE组血清Lp-PLA2水平远高于非MACE组,高水平Lp-PLA2能明显增加MACE发生率。Lp-PLA2过度表达催化脂蛋白所生成的溶血卵磷脂能诱导趋化因子表达,加重粥样斑块的炎症反应,从而对PCI术后发生MACE发挥促进作用[24]。绘制ROC曲线进行分析,发现血清t-PA、CgA、LP-PLA2单项及联合预测PCI术后发生MACE的AUC分别为0.785(95%:0.693～0.877)、0.678(95%:0.564～0.791)、0.730(95%:0.636～0.824)、0.888(95%:830～946),提示3项指标联合检测对于PCI术后发生MACE有较高的预测价值,而且联合预测的效能明显优于单项指标,对临床改善PCI预后有指导意义。此外吸烟史、NT-proBNP升高、合并高血压、LVEF降低也是PCI术后发生MACE的危险因素,与何洪涛等[25]和李洋洋等[26]的研究结果相似。临床可据此制订相应的干预措施,如督促PCI患者戒烟,监测血压、LVEF及血清NT-proBNP、CgA、LP-PLA2、t-PA等,预防出现MACE。

综上所述,血清t-PA水平越低及CgA、LP-PLA2水平越高者PCI术后MACE发生风险越大,3项指标联合预测PCI术后MACE的价值较高,但其具体机制不明,有待进一步开展基础研究进行探讨。