血清IL-34、suPAR水平对哮喘患儿预后不良的预测价值

周 博,刘文春

恩施土家族苗族自治州中心医院儿童神经呼吸康复科,湖北恩施 445000

哮喘是一种临床常见的慢性肺部疾病,主要临床特征包括可逆性气道阻塞、慢性气道炎症、气道高反应性,具有遗传性、反复性、不能治愈等特点,多发于儿童[1]。据报道,哮喘在全球范围内影响约20.00%的儿童,在我国儿童中发病率在0.25%～4.63%,而且发病率还在逐年增长,若未进行及时有效的控制,会对患儿的健康与生命造成巨大威胁[2-3]。目前,针对哮喘已有包括糖皮质激素吸入在内的多种治疗手段,但由于该疾病的异质性极强,有大量患者的病情无法控制,预后不良,而针对炎症介质的靶向治疗为哮喘的个性化治疗提供了新的方法,对改善患者的预后具有重大临床意义[4]。故寻找可影响和评估哮喘患儿预后情况的炎症指标对哮喘患儿的临床诊治与预后改善具有重要意义。白细胞介素(IL)-34是一种促炎因子,会结合集落刺激因子-1受体,调控炎症因子的合成与巨噬细胞增殖分化,与免疫性疾病、炎症性疾病、癌症等多种疾病的发生、进展相关[5]。李永强等[6]研究发现,IL-34在慢性阻塞性肺疾病患者中呈高表达,而且其表达水平与肺功能存在一定相关性。可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体(suPAR)是一种位于细胞表面的尿激酶型纤溶酶原酶受体,可影响免疫活化与炎症反应,常用于机体损伤、癌症、炎症疾病的预后评估[7-8]。姚欢迎等[9]报道,suPAR在慢性阻塞性肺疾病、肺炎等肺部疾病患者中呈异常表达。有研究显示,suPAR水平与成人哮喘严重程度有关,suPAR水平越高,患者症状越严重,而且预后更差[10]。IL-34与suPAR均为炎症相关物质,但在炎症性疾病哮喘中的表达情况及对患儿预后的影响如何却鲜有报道。鉴于此,本研究对哮喘患儿血清IL-34、suPAR水平进行检测并探讨二者对患儿预后的预测价值,以期为哮喘患儿靶向治疗与预后改善提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 将2020年1月至2021年12月本院收治的184例哮喘患儿纳入研究作为哮喘组,其中男111例、女73例,年龄3～13岁、平均(6.25±1.82)岁。纳入标准:(1)符合《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)》[11]中哮喘的诊断标准;(2)依据《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)》[11]中的治疗标准为患儿实施治疗;(3)年龄小于14岁;(4)接受抽血检查且血清标本采集前2个月内未接受过相关治疗。排除标准:(1)咳嗽变异性哮喘患儿;(2)合并心、肝、肾等重要脏器严重功能不全;(3)合并先天性代谢性疾病、先天性心肺疾病或过敏性疾病;(4)合并恶性肿瘤、免疫缺陷疾病;(5)合并其他呼吸系统疾病;(6)患有急性感染性疾病;(7)治疗依从性差。另选取同期于本院进行体检的184例健康儿童作为健康组,其中男114例、女70例,年龄3～13岁、平均(6.50±1.79)岁。哮喘组和健康组性别、年龄比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。所有参与研究儿童的监护人均对本研究知情同意并签署知情同意书。本研究经本院伦理委员会批准。

1.2方法

1.2.1临床资料收集 于患儿入院当日收集其临床资料,包括性别、年龄、体重指数(BMI)、是否早产、是否被动吸烟、首次发病年龄、是否母乳喂养、家族哮喘史、个人过敏史、呼吸道感染史、过敏性鼻炎史、有无饲养宠物、病情严重程度等。

1.2.2血液标本采集及血清IL-34、suPAR水平检测 抽取两组受试儿童(哮喘组于入院次日清晨,健康组于体检当天)空腹静脉血5 mL于促凝管中,4 ℃环境中以4 000 r/min离心10 min后分离上层血清标本,置于-80 ℃保存待测。检测时取出血清标本并于室温下解冻,采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清IL-34(货号MEXN-H3560,规格48T/96T)和suPAR(货号MEXN-H4353,规格48T/96T)水平,ELISA检测试剂盒均购自上海美轩生物科技有限公司,严格按照试剂盒说明书中的步骤进行检测。

1.2.3随访与分组 对所有患儿进行为期1年的随访。随访形式为微信语音、电话或到院复查,频率为每月1次。每次随访均采用哮喘控制测试(ACT)评分表[12]评估患儿的病情控制情况。评分表共包括5个问题,每个问题的评分范围为1～5分,总分为25分。每次ACT评分均≥20分的患儿视为控制良好,纳入预后良好组;至少有一次ACT评分<20分的患儿视为未完全控制,纳入预后不良组。

2 结 果

2.1哮喘组与健康组血清IL-34与suPAR水平比较 哮喘组患儿血清IL-34与suPAR水平均高于健康组,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 哮喘组与健康组血清IL-34与suPAR水平比较

2.2随访结果 对哮喘组患儿进行1年随访,随访结束时有3例患儿脱落,其余181例患儿中有41例患儿预后不良,140例患儿预后良好,预后不良发生率为22.65%(40/181)。

2.3预后不良组与预后良好组临床资料及IL-34、suPAR水平比较 两组患儿性别、年龄、BMI、首次发病年龄、个人过敏史、过敏性鼻炎史比较,差异均无统学意义(P>0.05);预后不良组患儿中早产、有被动吸烟、有哮喘家族史、有呼吸道感染史、饲养宠物、病情严重程度为重度的患儿所占比例及血清IL-34与suPAR水平均明显高于预后良好组(P<0.05),有母乳喂养的患儿所占比例低于预后良好组(P<0.05)。见表2。

表2 预后不良组与预后良好组临床资料及IL-34、suPAR水平比较或n/n)

2.4Logistic回归分析哮喘患儿预后不良的影响因素 以哮喘患儿预后情况为因变量,以表2中差异有统计学意义的因素作为自变量,进行多因素Logistic回归分析,变量赋值情况见表3。多因素Logistic回归分析显示,早产、哮喘家族史、病情严重程度为重度,以及IL-34与suPAR高水平均是导致哮喘患儿预后不良的危险因素(P<0.05),母乳喂养为保护因素(P<0.05)。见表4。

表3 Logistic回归分析中变量赋值情况

表4 多因素Logistic回归分析哮喘患儿预后不良的影响因素

2.5血清IL-34与suPAR水平对哮喘患儿预后不良的预测效能 ROC曲线分析显示,IL-34单独预测哮喘患儿预后不良的AUC为0.784(95%CI:0.717～0.842),灵敏度、特异度分别为70.73%、90.71%,截断值为51.31 pg/mL;suPAR单独预测哮喘患儿预后不良的AUC为0.765(95%CI:0.697～0.825),灵敏度、特异度分别为75.61%、86.43%,截断值为4.98 pg/mL;二者联合预测哮喘患儿预后不良的AUC为0.896(95%CI:0.842～0.936),灵敏度、特异度分别为87.80%、83.57%,联合预测的AUC大于IL-34单独预测的AUC(Z=2.636,P=0.008)及suPAR单独预测的AUC(Z=2.430,P=0.015)。见图1。

图1 血清IL-34与suPAR水平用于预测哮喘患儿预后不良的ROC曲线

3 讨 论

哮喘是一种呼吸道炎症性疾病,主要是由嗜酸性粒细胞等炎症细胞导致,该病的临床表现主要有气短、咳嗽、粗喘、胸部压迫等症状,会导致许多并发症,对肺功能造成较大损伤,严重影响患儿发育与健康,给家庭造成沉重负担[13-14]。目前临床控制哮喘反复的方法虽在不断进步,但仍有部分患儿预后情况不佳[15]。因此,寻找可以准确、高效评估哮喘患儿预后的血清标志物并据此调整治疗方案非常必要。

IL-34是多数器官组织均会合成并释放的细胞因子,可介导单核-巨噬细胞增殖、分化等生物学行为,参与破骨细胞产生过程,调控炎症因子释放,对机体炎症与免疫应答均具有调节作用[16]。王心晓等[17]研究发现,在同样以气流受阻为特征的慢性炎症性疾病(慢性阻塞性肺疾病)患者中,血清IL-34水平明显升高,其水平与慢性阻塞性肺疾病严重程度相关,可作为判断疾病严重程度的重要指标。LUO等[18]的研究表明,慢性牙周炎患者IL-34表达水平上调,其通过介导患者炎症反应参与疾病发展,并反映牙周炎的严重程度。suPAR是在多种免疫活性细胞表面均有表达的可溶性、多功能受体,其与配体结合可活化纤溶酶原,介导信号通路,调节细胞黏附、转移等行为,当受到炎症刺激时,suPAR水平会升高[19-20]。付庆萍等[21]报道,suPAR可作为反映免疫系统激活水平的指标,肺部发生免疫应答会使中性粒细胞增加,细胞表面胞质蛋白被激活,中性粒细胞转移被强化,导致suPAR水平升高。KOTSIOU等[22]报道,成人哮喘患者血清suPAR水平明显升高,其可反映患者肺功能及炎症损伤程度,对重症哮喘患者有一定的诊断价值。本研究结果显示,哮喘组患者血清IL-34、suPAR水平均明显高于健康组,提示IL-34、suPAR在哮喘患儿中可能通过影响炎症反应参与疾病的发生与进展。

本研究显示,预后不良组IL-34、suPAR水平均高于预后良好组。ROC曲线分析表明,血清IL-34与suPAR联合预测哮喘患儿预后不良的AUC为0.896,大于IL-34、suPAR单独预测,而且灵敏度较单项指标预测时升高,表明血清IL-34与suPAR均对哮喘患儿预后有预测价值,而且二者联合预测效果更好。Logistic回归分析显示,早产、哮喘家族史、病情严重程度为重度,IL-34与suPAR高水平均是哮喘患儿预后不良的危险因素,而母乳喂养为保护因素,与李昱剑等[23]报道结果相似,提示临床需增加对早产、有哮喘家族史、重度哮喘,IL-34与suPAR高水平患儿的关注,及早实施治疗,倡导母乳喂养,以改善患儿的预后。

综上所述,哮喘患儿血清IL-34与suPAR水平均较健康儿童明显上调,二者均是导致哮喘患儿预后不良的危险因素,对哮喘患儿预后均具有良好的预测价值,而且二者联合预测效能更高,有望推广应用于哮喘患儿预后评估中。本研究仍有一些不足之处,例如纳入样本量偏少,而且未对IL-34与suPAR影响哮喘患儿预后的机制做具体分析,在将来的研究中需作进一步探讨。