甲状腺相关性眼病影像学研究进展*

侯 杰 孙硕辉 王 娴

1 江苏大学医学院,江苏省镇江市 212001; 2 江苏大学附属人民医院超声科

甲状腺相关眼眶病(Thyroid associated ophthalmopathy,TAO)是Graves病(GD)最常见的甲状腺外表现,为慢性自身免疫性疾病,该疾病发生率占25%～50%。5.0%～8.6%的TAO患者会发生危及视力的眼部改变,如甲状腺功能障碍性视神经病变(Dysthyroid optic neuropathy,DON)和暴露性角膜溃疡。在2016年欧洲甲状腺协会/欧洲Graves眼病小组管理Graves眼病指南中指出TAO的病理改变分为两个阶段：早期为活动期,眼外肌(Extraocular muscles,EOM)及内组织炎性细胞浸润、糖胺聚糖聚积,使用糖皮质激素(Glucocorticoid,GC)、放疗等治疗方法可以取得较好的疗效;后期为非活动期,眼眶脂肪组织增厚、EOM纤维化,使用糖皮质激素、放疗等方法治疗效果差,只能通过手术治疗改善相关症状[1]。

影像学用于补充TAO及其并发症DON诊断中的临床检查和实验室研究,以协助制定手术计划,并监测疾病进展和严重程度。超声(Ultrasound,US)和彩色多普勒成像(Color doppler flow imaging,CDFI)、计算机断层扫描(Computed tomography,CT)、磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI)均在该领域有应用,以上将在本综述中详细讨论。

1 影像学诊断TAO

1.1 US US检查是TAO患者较为经济的筛查及评估手段,US成像速度快、价格便宜,已广泛用于TAO的诊断,其灵敏度也高于临床检查。TAO的US检查包括A型、B型和CDFI。US是通过生物结构反射高频和小波长的声波来评估组织特征,首先从反射剖面形成一维A扫描,然后补充二维B扫描来实现的,从而可以显示横截面积。

A超通过评估EOM回声波峰和眼肌反射率(EOM前后肌鞘间反射波的平均高度与前巩膜峰的比值),了解EOM的病理改变。活动期,淋巴细胞浸润、EOM水肿,回声波峰降低;在非活动期,EOM纤维化,回声波峰增高。艾立坤等学者[2]发现A型US测量EOM厚度诊断TAO患者的敏感度为91.78%,特异度为89.74%,TAO患者各直肌厚度明显增加。

A型US因为其准确性高、人为影响因素少、经济、操作简洁直接而被广泛使用,但是因为其特点,A型US很难直观地分析肌肉之间的关系和软组织的情况,而B型US可实时动态地显示EOM的二维形态。EOM被光滑的肌鞘包绕,因而在肌鞘处产生较强的回声,同时由于肌纤维相对较致密且呈同质性,故在B型US上表现为低于正常球后眶内脂肪的回声。B型US显示：炎症活动期,EOM体积增大,内部回声减低;非活动期,EOM内部回声增高、欠均匀[3]。Vlainich的研究表明B型US测量的EOM增厚程度与病情的严重程度(信号强度比)和眼球突出度有关[4]。但是,EOM是椭圆形的,US检查并不是以完美的垂直角度进行,其选择测量的角度有限,所以测量结果存在差异,在敏感度上不及MRI,B型US易漏诊的情况还有眼球向下或向外运动受限的患者、病变累及双眼下直肌或外直肌但无明显症状的患者,仍需行眼眶MRI检查[5]。

CDFI可以将血流以彩色的形式叠加在B型灰阶图上,在屏幕上可实时显示眶内重要血管的血流信息,且PW可对血流速度、搏动指数、阻力指数等相关参数进行定量诊断。有学者认为TAO患者眼上静脉(Superior ophthalmic vein,SOV)血流速度降低,SOV反流甚至消失是视神经病变的危险因素;眼动脉和视网膜中央动脉的收缩期峰值速度(PSV)以及眼动脉的舒张末期速度(EDV)也表明该疾病的活动性,即CDFI超声参数可提示疾病分期及严重程度[6]。也有学者通过CDFI发现在Graves疾病中不仅有较高的收缩期峰值速度和阻力指数,而且在视网膜中央动脉中有较低的舒张末期速度以及在眼动脉中有较高的收缩期峰值速度。

1.2 CT 不同的器官组织密度对X线具有不同的吸收特性,因此CT可以使不同的解剖结构反映出不同的组织密度。CT还可以显示框内结构变化,包括眼球突出、EOM增粗、眶内脂肪肿胀甚至是泪腺的变化情况,给临床工作者提供结构性信息。

EOM是TAO病变的重要靶组织。在TAO中最常见的EOM增大顺序是下直肌、内直肌、上直肌,其次是外直肌。TAO中EOM运动受限和斜视是由细胞介导和体液免疫过程引起的脂肪和纤维化变化引起的常见病症。大多数患者在数年内经历TAO活跃期可自发缓解,但由此产生的纤维化和脂肪扩张通常会持续存在[7]。Lee等学者[8]对29名患有垂直斜视的TAO患者(58个眼眶)进行眼眶CT扫描和数字图像分析发现,横截面积和EOM体积均大于肌肉中的标准,并且这些参数与垂直偏差角之间存在很强的相关性,轨道的定量CT成像以及EOM的面积和体积的评估可能有助于预测和监测TED患者的斜视。Byun等学者[9]评估了眼眶软组织(包括眶外脂肪)的变化与TAO活动之间的相关性,以确定眼眶软组织的CT参数是否可用于预测炎症状态,他们发现TAO受试者的活动性炎症与EOM和泪腺体积直接相关且EOM和泪腺的体积随着眼眶内活跃的炎症变化而显著增加。

眼球突出的测量对于诊断TAO、眼眶肿瘤和眼眶骨折等眼眶疾病至关重要。有各种类型的设备可用于测量眼球突出的程度。Hertel眼球突出计由Hertel于1905年发明,是迄今为止使用最广泛的仪器。它可以测量从眼眶外侧缘到角膜表面的眼球突出程度;然而,Hertel眼球突出计却因其可靠性和准确性低而受到批评[10]。在斜视和EOM受限的患者中,当使用 Hertel眼球突出计测量时,眼球的移位阵列可能会改变颅骨的额平面和眼球的相对位置,使得 Hertel 准确测量眼球突出程度变得更加困难。眼球的移位阵列也对轴向截面的选择和使用 CT 测量的垂线的绘制提出了挑战。Jung Huh等学者[11]使用3D重建软件,加以关联CT和Hertel眼球突出计,使得测量眼球突出更为准确和可靠。

CT的优势在于分辨率高,能清晰显示眼部组织轮廓。3D重建技术可以有效辅助空间定位,能量化组织或病变的大小、位置、体积,其局限性在于以下几个方面：(1)射线对晶状体的辐射(每次检查约为40mSv)一年内检查次数受限;(2)不能作为TAO随访期间的常规检查;(3)不能够进行疾病活动程度的评估[12]。

1.3 MRI MRI检查无电离辐射,具有较高的组织分辨率,同时可以进行多方位重建成像,通过薄层扫描和多方位重建能显示眼眶部位的精细解剖结构,因此不仅可以显示眼眶部软组织增厚和内部结构改变,而且可以进行定量研究,如突眼度、EOM和球后脂肪的信号值等。

在TAO的EOM成像方面,常用的成像方式之一是短时反转序列(Short-to inversion recovery,STIR)其方法是计算STIR序列上的冠状位EOM与自身组织(如颞肌、脑白质)的T2WI脂肪抑制信号强度的比值(Signal intensity ratio,SlR)。SIR是一个相对客观的指标,可以用来评价活动的分期,能相对减少个体差异对分期的影响[13-14],对于确定TAO活动性分期诊断具有重要价值。蔡秋月等[15]分析了129名TAO患者和32名健康对照组的EOM、同侧脑白质的SIR,发现TAO患者的SIR值比健康对照组高,活动期组SIR值比非活动期组高,且SIR与CAS呈正相关。

根据欧洲格雷夫斯眼眶病组织的共识,活动性和中重度TAO的一线治疗是大剂量静脉注射糖皮质激素(Glucocorticoid,GC)[1]。静脉注射GC一直是中重度活动期病例的主要治疗方法。然而,据报道静脉GC的反应率仅为70%～80%[16]。不少患者即使经过严格的筛查和规范的治疗,也没有明显改善。反应迟钝的患者会遭受一系列不良影响,甚至使疾病恶化[17]。因此,临床需要一种能够对 GC 的治疗反应进行监测和预测的方法,以便选择需要密切随访和替代治疗的个体。Wang等[18]针对37名活动性至中度或重度的TAO患者,在GC治疗前后测量EOM和眼眶脂肪的基于MRI的纹理参数,并进行组间比较,发现基于MRI的纹理分析可以反映眼眶组织的组织病理学异质性,并有助于监测和预测 TAO 患者对GC的反应。Zhai等学者[19]回顾性研究了63名在接受CG前,眼眶 MRI 的活动性和中重度 TAO 患者,分析比较两组不同治疗效果的基线临床特征和影像学参数,发现T2mapping和T2IDEAL在治疗前的定量测量对于预测活动性和中度至重度TAO中的IVGC治疗反应很有价值。

目前动态对比增强MRI(Dynamic contrast enhanced MRI,DCE-MRI)、三维重建等方法已逐渐应用于TAO诊断。DCE-MRI可以增加病灶与组织对比度,评估组织的灌注、细胞外间隙体积和血管通透性等。吴桐等[20]选取了136名双眼受累的TAO患者进行MRI和DCE-MRI扫描,使用DCE-MRI的参数评估了TAO活动性分期的可行性。Ortiz-Basso等[21]利用SIR值监测曲安奈德对TAO的治疗疗效,发现曲安奈德治疗后TAO患者眼眶脂肪、EOM SIR值明显低于治疗前,提示MRI可用于指导临床治疗。Jiang等学者[22]选取了20名健康对照者、18名活动期患者和16名非活动期Graves眼病(GO)患者的直肌EOM,利用DCE-MRI 研究活动期和非活动期GO患者直肌EOM的变化,发现处于非活动期的GO患者其强化程度减低,猜测为微循环受损导致滤过压力减低,最小达峰时间、最大强化率、最大流出率与CAS具有相关性。上述结果均表明DCE-MRI可动态评估眼直肌的微循环状况,较好地鉴别活动期TAO。并且,运用Minics软件对TAO患者眼眶MRI数据进行三维重建,精准化定量测量患者眼球后脂肪及EOM体积可以发现球后脂肪及EOM体积测量CAS评分、疾病严重程度及活动性相关,且对甲状腺相关性眼病病情的评估有重要意义[23]。

1.4 放射性核素显像 目前用于TAO的放射性核素成像技术主要是静脉注射放射性核素标记示踪剂,采用单光子发射计算机断层扫描/计算机断层扫描(SPECT/CT)同时融合成像技术划定区域,计算放射性摄取率(靶组织/非靶组织),从而客观反映眼眶的炎性活动。利用核医学成像的显像装置查找静脉注射的放射性核素标记示踪剂,从而对疾病进行定性、定位、定量诊断。且在评估TAO的分期方面放射性核素显像技术也有较高的实际应用价值。

应用放射性核素99mTc标记生长抑素类似物,经静脉注射后很快与生长抑素受体结合进行显像,其“热区”反映了炎症细胞的分布[24]。Sun等[25]选取了活动期、非活动期、甲亢患者和正常对照组进行99mTc-奥曲肽(生长抑素类似物)SPECT显像检查,结果显示活动期患者较其余各组放射性摄取比值(Uptake ratio,UR)明显升高,并与CAS呈高度正相关性(r=0.816,P<0.01),经过免疫抑制治疗后UR和CAS均下降明显,此外99mTc-奥曲肽显像技术还可以进行效评估TAO活动性及疗效。刘丹等[26]运用99mTc-DTPA成像发现TAO活动期99mTc-DTPA摄取率高于非活动期,EOM摄取率与CAS呈正相关(r=0.767,P<0.01),提示99mTc-DTPA成像对TAO活动期的诊断较CAS评分更准确。蒋承志等[27]运用99mTc-DTPA、SPECT/CT等成像技术发现在CAS与水平面上的泪腺与枕叶脑组织的最大放射比值呈正相关,SPET/CT可提高炎症期TAO检出率,在评估TAO疗效方面更具优势。

炎症活动的部位会发生放射性核素浓聚的现象,这是眼眶核素成像的原理,而DON的发生机制主要是扩大的EOM直接压迫视神经、眼球突出、眼眶压力、血管功能不全和炎症导致视神经伸展,而非炎症[28]。所以,核医学暂未用于DON的诊断。

2 DON的诊断

2.1 CT DON是甲状腺眼病最可怕、最具破坏性的并发症。但是一些指示视神经损伤的临床标记物可能有混杂变量,其本质上是主观的,因此在某些情况下,它们在识别DON中的作用可能特别有限。Shikha Chaganti等[29]将CT成像自动生成轨道度量的方法应用于甲状腺眼病患者,可以从CT成像中识别DON变导致视力损害的危险因素。Starks等[30]把恶化的 DON 与EOM占据的区域相关联,认为DON是由肥大的EOM压迫根尖视神经所致,其相关的CT表现是上直肌和提上睑复合体肥大,这可能预示DON恶化。

2.2 MRI 有少量研究对MRI直接诊断DON进行了探讨。Lee等[31]探讨了DTI序列预测DON的价值,在DTI中测量视神经的平均、轴向和径向扩散率和分数各向异性 (FA) 值,在计算机断层扫描上测量EOM直径。比较了TED和对照之间以及TED的活动和非活动阶段之间的视神经扩散率和FA,发现放射向扩散率和FA值在活动期与非活动期患者间差异明显,并且FA值与CAS和严重程度呈正相关,提示FA值或许能够早期识别可能发生DON的患者。

3 小结与展望

综上所述,影像学检查方法在TAO诊断、活动性分期、严重程度评估以及监测疗效方面具有重要作用。US因为其检查简洁、费用低且较为安全的特点,为临床首选,但是对于眶尖区显示较差,结果因外界因素存在着主观差异。CT的分辨率高,能够清晰显示眼眶内结构。但是CT成本高、存在辐射等问题使其尚未得到推广。MRI除耗时较长及成本较高外,显示视神经及活动性评价较超声和CT更优,可准确鉴别活动期TAO,为临床诊断、治疗及预测疗效提供重要价值。放射性核素显像具有较好的特异性和敏感性,在TAO活动性评判中具有良好应用前景,但放射性元素是否会损害眶内软组织,导致炎症加剧尚存在争议,因此核素显像能否广泛应用于临床有待进一步研究。