葛根芩连汤联合二甲双胍治疗2型糖尿病疗效Meta分析

苏丽,郑亚琳△,乔萌,苏庆民（.首都医科大学,北京 00069;.中国中医科学院,北京 0009）

我国糖尿病患者众多，居世界前列，2型糖尿病占比近90%，发病群体逐步趋于年轻化[1]。在临床上，对2型糖尿病治疗仍以西医为主，主要使用的药物为双胍类、磺脲类、格列酮类等。近年研究表明，中药临床治疗2型糖尿病主要依据中医辨证论治原则，以益气养阴、化瘀通络、健脾祛湿等治法指导临床用药，在控制血糖、尤其是改善患者自觉症状等方面疗效显著[2-3]。如何将中西医有效结合、优势互补，针对2型糖尿病，建立行之有效的个体化综合诊疗方案，达到提高临床疗效，改善患者生存质量、预防并发症，是当前研究的重要内容，需要全面、深入地进行论证。

中医理论认为2型糖尿病属“消渴病”范畴。早在《黄帝内经》中已有此类疾病的症状和病因的记载，后世亦有众多医家对消渴病的病机和治疗方药进行深入研究探索。出自中医经典著作《伤寒论》的葛根芩连汤近年来成为临床研究的热点，但由于其作用机制尚未清楚，临床上相关研究报道较为局限。本研究通过全面检索近五年葛根芩连汤治疗2型糖尿病的临床随机对照研究文献，采用Meta分析方法对葛根芩连汤改善2型糖尿病患者血糖代谢水平及不良反应发生率进行系统评价，为临床中西医结合合理用药提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①研究对象：符合《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》相关诊断标准，空腹血糖≥7.0mmol/L，或餐后2h血糖≥11.1mmol/L，并有明显症状：多饮、多食、多尿、消瘦等；中医诊断为消渴病，症状见口臭、脘腹胀满、舌红、苔黄腻等湿热困脾证相关症状的2型糖尿病患者；②干预措施：试验组用葛根芩连汤联合西药二甲双胍；对照组单纯应用西药二甲双胍；③结局指标：主要结局指标为糖化血红蛋白，次要结局指标为空腹血糖、餐后2h血糖及不良反应发生率；④研究设计类型：国内外公开发表的临床随机对照试验（RCT），语言限定为中、英文，不限制盲法；⑤两组患者治疗前年龄、性别、病程等差异无统计学意义。

1.2 排除标准 ①重复发表的文献；②动物或细胞实验文献；③试验组药方非葛根芩连汤原方的文献；④试验组除使用葛根芩连汤外联合其他药方的文献；⑤结果数据不适用的文献。

1.3 检索策略 检索的中英文数据库分别是中国生物医学文献数据库（SinoMed）、中国知网（CNKI）、万方（Wanfang）、维普（VIP）及the Cochrane Library、PubMed，检索时间从2018年1月-2023年3月。中文检索词为“葛根芩连汤”“糖尿病”“2型糖尿病”等，英文检索词为“GegenqinlianDecoction”“Type 2 diabetes”等，采用主题词与自由词结合的方式进行检索。

1.4 文献的筛选与数据提取 根据检索策略中拟定的检索词搜索相关文献，依据文献纳入和排除标准，首先阅读相关文献的题目与摘要，初步筛选所需文献；其次再对初筛后的文献进行全文阅读。数据提取内容：作者、发表年份、病例数量、干预对照措施、疗程和结局指标[4]。

1.5 文献质量评估 根据Cochrane偏倚风险方法分别对每一篇纳入研究的文献进行文献质量评价，具体包括随机序列的产生（选择偏倚）、分配隐藏（选择偏倚）、实施者与参与者双盲（实施偏倚）、结局评估中的盲法（测量偏倚）、结果数据不完整（失访偏倚）、选择性报告（报告偏倚）和其他偏倚，每项都有“低风险”“不清楚”“高风险”这三种选择[5]。

1.6 统计学方法 运用Review Man 5.3软件对数据进行处理，对于糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后2h血糖计量资料采用均数差（MD）表示组间差异，对于不良反应发生率二分类资料采用比值比（OR）比较组间差异，研究以及总体置信区间（CI）采用95%CI。以P和I2作为检验标准评价异质性大小，如果P＞0.1，I2＜50%则可以接受异质性，采用固定效应模型；如果P＜0.1，I2＞50%则纳入研究异质性大，采用随机效应模型，并通过敏感性检验和亚组分析找出异质性的原因。采用森林图对结果进行描述。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选 按照相应检索式进行检索后共获得相关文献188篇，去除重复文献后获得117篇，经初步阅读标题、摘要后剔除文献47篇，再经阅读全文后剔除文献61篇，最终纳入9篇[6-14]，724例患者，其中试验组362例，对照组362例。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征 纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献基本特征表

2.3 纳入文献的风险评估 9个研究[6-14]均为随机对照试验，其中5个试验[6-7,10,12-13]使用随机法生成随机序列并进行分配，如随机数字表法；3个试验[8,11,14]未说明序列生成的方法是否随机，分配是否隐藏；1个试验[9]按患者就诊天数进行序列生成与分配；1个研究[14]对病人和试验人员使用了盲法，剩余8个研究[6-13]均未说明是否使用盲法；所有研究[6-14]均未说明是否对结局评估者实施盲法；所有结局数据均完整，无缺失数据；均按预定的方式报告了所有预定的结局指标，无选择性结局报告；无其他偏倚来源，见图2。

图2 纳入文献产生偏倚风险图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 两组糖化血红蛋白分析与评价 9篇文献[6-14]均以糖化血红蛋白为主要的观察指标，试验组362例，对照组362例，共724例患者。各研究间具有较高的异质性（P＜0.0001，I2=76%＞50%），采用随机效应模型进行Meta分析，总效应量Z=10.82（P＜0.00001），MD值为-0.88，95%CI[-1.04，-0.72]，两组差异具有统计学意义，说明该治疗方案能够有效降低患者的糖化血红蛋白水平，且疗效优于单纯二甲双胍治疗，见图3。

图3 葛根芩连汤治疗2型糖尿病患者糖化血红蛋白水平Meta分析图

2.4.2 两组空腹血糖分析与评价 9篇文献[6-14]均报道患者治疗后的空腹血糖结果，试验组362例，对照组362例，共724例患者。各研究间具有明显的异质性（P＜0.00001，I2=96%＞50%），采用随机效应模型进行Meta分析，总效应量Z=5.56（P＜0.00001），MD值为-1.22，95%CI[-1.65，-0.79]，两组差异具有统计学意义，说明该治疗方案能够有效降低患者的空腹血糖水平，且疗效优于单纯二甲双胍治疗，见图4。

图4 葛根芩连汤治疗2型糖尿病患者空腹血糖水平Meta分析图

2.4.3 两组餐后2h血糖分析与评价 9篇文献[6-14]均报道患者治疗后的餐后2h血糖结果，试验组362例，对照组362例，共724例患者。各研究间异质性降低（P=0.06＜0.1，I2=46%＜50%），采用随机效应模型进行Meta分析，总效应量Z=17.60（P＜0.00001），MD值为-1.25，95%CI[-1.39，-1.11]，两组差异具有统计学意义，说明该治疗方案能够有效降低患者的餐后2h血糖水平，且疗效优于单纯二甲双胍治疗，见图5。

图5 葛根芩连汤治疗2型糖尿病患者餐后2h血糖水平Meta分析图

2.4.4 不良反应发生率分析与评价 5篇文献[6,9-10,12-13]对用药后的不良反应进行了报道，包括低血糖、恶心呕吐、腹泻、头痛。各研究间异质性较低（P=0.60＞0.1，I2=0%＜50%），采用固定效应模型进行Meta分析，采用OR进行合并效应量，OR=0.32，95%CI[0.16，0.65]，P=0.002，两组差异具有统计学意义，提示该治疗方案较单纯二甲双胍治疗2型糖尿病能够减少低血糖等不良反应，见图6。

图6 葛根芩连汤治疗2型糖尿病患者不良反应发生率的Meta分析图

2.4.5 有效率分析与评价 8篇文献[6-12,14]对用药后有效率进行了报道，包括显效、有效和无效。各研究间异质性较低（P=0.98＞0.1，I2=0%＜50%），采用固定效应模型进行Meta分析，采用OR进行合并效应量，OR=7.11，95%CI[3.93，12.86]，P＜0.00001，两组差异具有统计学意义，提示该治疗方案较单纯二甲双胍能够有效治疗2型糖尿病，见图7。

图7 葛根芩连汤治疗2型糖尿病患者有效率的Meta分析图

3 讨论

2 型糖尿病是由于胰岛素分泌和（或）利用缺陷所引起代谢性疾病[15]，临床的典型症状为多尿、多饮、多食、体重减轻等，加上空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）≥7.0mmol/L，或随机血糖≥11.1mmol/L，或口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）2h血糖≥11.1mmol/L，或HbA1c≥6.5%，即可诊断[16]。临床治疗中常加以多样化干预措施来控制血糖，降低高血糖对机体的影响，中药和西药各有优势。中医认为糖尿病属“消渴”范畴，泛指因恣食肥甘，或情志过极，房事不节，或温热邪伤，或滥服金石药物等，致使胃热液涸，或肺热化燥、心火偏盛、肾阴受灼而引起的，以多饮、多食、多尿为特征的一类疾病[15]。临床上中医治疗2型糖尿病不以降血糖和降血脂为首要任务，而是通过改善临床症状，继而达到改善代谢的目的[17-18]。

本研究中所用的葛根芩连汤出自《伤寒论》第34条：“太阳病，桂枝证，医反下之，利遂不止，脉促者，表未解也；喘而汗出者，葛根黄芩黄连汤主之。”药方由葛根、黄芩、黄连和甘草组成[19]。方中葛根甘凉解热，可鼓舞脾胃清阳之气上升，亦有生津止渴之功效；黄芩、黄连苦寒，可清利胃肠湿热；甘草可以调补中气。四药配伍，清热止渴，燥湿醒脾。尤其对于消渴病湿热困脾证者疗效显著[20]。现代研究[21]发现，葛根芩连汤的主要有效成分为葛根素、小檗碱与黄芩苷，可以调节和保护胰岛β细胞的功能，促进血糖代谢；增强胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗；调整肠道菌群，清除炎症因子，减轻氧化应激反应[22]。

本研究以糖化血红蛋白为主要指标，系统评价了葛根芩连汤治疗2型糖尿病患者的疗效。试验组糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后2h血糖指标明显优于对照组，且差异具有统计学意义，单纯使用二甲双胍降血糖常见的不良反应为胃肠道反应[23]，但葛根芩连汤联合二甲双胍进行治疗时，不良反应的发生率明显降低，说明葛根芩连汤有显著的调控血糖的作用。目前，关于葛根芩连汤治疗2型糖尿病的相关研究基础较为薄弱，现存的报道仅限于药效观察层面，疗效机制尚不明确，亟待进行深入探究[24]。

本研究仍具有一定的局限性：①个别文献中纳入研究样本量小。②各个研究之间患者的病程长短不一或尚不明确。③在本研究纳入的文献中，仅有一篇文献使用了盲法，其余文献均未提及，故此次纳入文献质量总体较低，说服力下降。④纳入的文献中各疗程与用药剂量有差异，或将导致异质性增加。以上这些因素都在不同程度上影响了本次研究结果。要进一步深入探究葛根芩连汤治疗2型糖尿病的临床疗效证据，还需要更多的大样本、多中心、结局指标完善、规范的随机对照双盲研究做支持。