贝伐珠单抗联合奥希替尼对EGFR-T790M突变晚期NSCLC患者细胞免疫功能及血管相关生长因子的影响

陈颖颖 吕学东

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占全部肺癌的80%～85%,确诊时近75%患者已到中晚期,5年生存率<20%[1]。表皮生长因子受体(epidernal growth factor receptor,EGFR)基因突变是亚洲人群NSCLC患者常见突变,ERFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)是治疗中晚期EGFR突变NSCLC患者药物,但存在20%～30%的耐药风险[2-3]。贝伐珠单抗是美国食品药品监督管理局第一个批准的抗肿瘤血管生成药,联合EGFR-TKIs治疗能够延缓EGFR-T790M突变NSCLC患者疾病进展,延长无进展生存期[4-5]。免疫功能(特别是细胞免疫功能)受损是所有肿瘤发生发展的前提,血管新生是肿瘤增殖、转移的微环境及必要条件[6-7]。改善免疫功能、抑制血管新生是治疗EGFR-T790M突变NSCLC患者的关键“靶点”。本研究采用回顾性研究的方法,分析贝伐珠单抗联合奥希替尼治疗EGFR-T790M突变晚期NSCLC患者的临床及对细胞免疫功能、血管相关生长因子的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2020年1月至2022年5月我院呼吸内科接受治疗的EGFR-T790M突变晚期NSCLC患者88例临床资料,根据治疗方法分为观察组46例和对照组42例。88例患者中,男52例,女36例;年龄40～76岁;TNM分期:Ⅲb期41例,Ⅳ期47例;肿瘤直径2～6 cm。2组患者性别比、年龄、病理类型、TNM分期、肿瘤直径比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组 患者一般资料比较

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准:①均符合中国临床肿瘤学会《非小细胞肺癌诊疗指南(2020)》[8]诊断标准;② EGFR基因检测EGFR T790M突变[9];③ 原发灶-淋巴结-转移(tumor-node-metastasis,TNM)分期Ⅲb～Ⅳ期;④年龄≥18岁;⑤患者预计生存时间≥3个月;⑥患者病历资料完整。

1.2.2 排除标准:① EGFR检测存在其他罕见突变者;②合并其他恶性肿瘤者;③合并心肝肾等严重脏器功能障碍者;④对本研究药物过敏者;⑤合并精神疾病或认知功能障碍者。

1.3 方法

1.3.1 对照组:给予奥希替尼口服治疗。奥希替尼(阿斯利康制药),规格80 mg。80 mg/次,1次/d。持续3个月。

1.3.2 观察组:给予贝伐珠单抗联合奥希替尼联合治疗。奥希替尼同对照组。贝伐珠单抗注射液(齐鲁制药有限公司),规格100 mg。每次7.5 mg/kg静脉滴注,21 d为1个周期,共治疗3个周期。

1.4 观察指标

1.4.1 近期疗效:治疗后,参照实体瘤疗效评价标准(RECIST)[10],分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、病变进展(PD),计算缓解率(完全缓解、部分缓解所占百分比)、疾病控制率(完全缓解、部分缓解、稳定所占百分比)。

1.4.2 免疫功能:治疗前,治疗后(治疗3个月末),采集患者空腹静脉血4 mL,采用美国贝克曼DxFLEX流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+水平,计算CD4+/CD8+值。

1.4.3 血管生成因子:治疗前后,采集静脉血,3 000 r/min离心10 min取血清,采用日立7600全自动生化分析仪检测血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子-β1(TGF-β1)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)含量。检测方法:联合免疫吸附法,试验均购自深圳晶美生物工程有限公司。

1.4.4 不良反应:统计2组治疗期间消化道反应、肝功能损伤、肾功能损伤、神经毒性、血小板减少、白细胞减少等发生率。

2 结果

2.1 2组患者近期疗效比较 观察组患者缓解率、疾病控制率均高于对照组(P<0.05),差异有统计学意义。见表2。

表2 2组患者近期疗效比较 例(%)

2.2 2组患者血管生长因子比较 2组治疗后血清VEGF、PDGF、TGF-β1、bFGF均低于治疗前(P<0.05),且观察组治疗后血清VEGF、PDGF、TGF-β1、bFGF均低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后相关血管生长因子比较 μg/L,

2.3 2组患者细胞免疫功能比较 2组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于治疗前，CD8+低于治疗前(P<0.05),且观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于对照组,CD8+低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者治疗前后细胞免疫功能比较

2.4 2组患者不良反应比较 2组患者消化道反应、肝功能损伤、肾功能损伤、神经毒性、血小板减少、白细胞减少比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组患者不良反应比较 例(%)

3 讨论

2020年全球新增肺癌约为220万例,死亡180万例,新增及死亡分别占所有癌症患者的第二位(11.4%)、第一位(18.0%),我国新增及病死率更是高达37.0%、39.8%,均高居全球首位[11]。NSCLC是肺癌的主要类型,EGRF是NSCLC常见驱动基因,19外显子缺乏、21号外显子突变是EGFR突变常见类型,发生率约为30%～50%[12]。

奥希替尼是第三代EGFR-TKIs药物,可通过靶向腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)结合位点790位半胱氨酸,以共价健的方式特异性结合EGFR酪氨酸激酶,阻断EGFR信号通路。相比第一代、第二代EGFR-TKIs,奥希替尼治疗中晚期EGFR-T790M突变NSCLC患者,能获利更好的临床控制率、持续缓解时间[13]。但因EGFR扩增、外显子半胱氨酸残基改变、奥希替尼靶内抑制作用等各种因素的影响,获得性耐药发生是奥希替尼治疗面临的最大挑战[14]。

EGFR、VEGF是肿瘤发生发展的重要信号通路,两者具有“cross-talk”效应,共同促进肿瘤生长[15]。贝伐珠单抗是一种抗血管生成靶向药物,能够特异性作用于VEGF靶点,抑制其与受体结合,阻断血管生成信号通路,抑制肿瘤新生血管形成及细胞生长[16]。贝伐珠单抗联合奥希替尼可从EGFR、VEGF两条信号通路,发挥协同作用[17]。一项纳入9篇文献、包括1 553例患者的Meta表明,抗血管生成药联合EGFR-TKIs能够延长晚期EGFR突变NSCLC患者无进展生存期(HR=0.61,95%CI∶0.54～0.70,P<0.001)[18]。EGFR-TKIs耐药与VEGF高表达有关,高表达VEGF可通过作用于上调的磷酸化ERK、AKT,诱发EGFR-TKIs获得性耐药的产生[19]。贝伐珠单抗联合奥希替尼能够减少耐药的发生。本研究中,观察组患者缓解率、疾病控制率高于对照组,且2组消化道反应、肝肾功能损伤、神经毒性等不良反应比较,差异无统计学意义,说明贝伐珠单抗联合奥希替尼治疗EGFR-T790M突变晚期NSCLC患者效果及安全性值得肯定。

免疫功能异常(受损或低下)是癌症患者的共病,包括细胞免疫、体液免疫,T淋巴细胞为人体主要免疫细胞,CD4+/CD8+降低不仅影响患者治疗耐受性,更影响NSCCLC患者疾病转归与预后[20]。免疫治疗一直是奥希替尼耐药后的一种选择方式,贝伐珠单抗实际为一种重组人原化免疫球蛋白G1单克隆抗体,除能特异性结合VEGF、阻断血管生成传导信号外,也能激活免疫系统,增强奥希替尼、贝伐珠单抗杀伤肿瘤细胞的能力[21]。贝伐珠单抗也可通过磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶(AKT)信号通路,从机体炎性、免疫角度等途径,抑制人宫颈癌裸鼠移植瘤生长[22]。研究也报道,贝伐珠单抗联合EGFR-TKIs(或化疗)能够抑制EGFR突变NSCLC患者炎症浸润(高敏C-反应蛋白、白介素-6),改善患者细胞免疫功能[23]。本研究中,观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于对照组,CD8+低于对照组,支持上述文献观点。

肿瘤生长和转移的基础依赖于有利的血管微环境,新生血管通过提供大量血供,为肿瘤增殖、转移创造条件[24]。VEGF、PDGF、TGF-β1、bFGF是临床常用相关血管生长因子指标,其表达水平与NSCLC患者临床分期等明显相关[25-26]。而且TGF-β1还可通过调节吲哚胺2,3-双加氧化酶基因,诱导机体发生免疫抑制[27]。贝伐珠单抗可通过阻断VEGF与其受体结合等途径,减少血供以抑制肿瘤生长;也可通过调节PI3K/AKT信号通路,协同奥然替尼抑制EGFR信号通路激活状态[28]。基础研究证实,相较单纯增加奥希替尼给药剂量而言,贝伐珠单抗联合奥希替尼更能够抑制H1975人肺腺癌细胞移植瘤模型小鼠肿瘤组织VEGF、缺氧诱导因子1α表达[29]。本研究中,治疗3个月末,观察组血清VEGF、PDGF、TGF-β1、bFGF均低于对照组,孙虎等[30-31]也有类似的文献报道,说明贝伐珠单抗联合奥希替尼更能够降低EGFR-T7 90M突变NSCLC患者血管相关生长因子水平。

综上所述,贝伐珠单抗联合奥希替尼可能通过改善细胞免疫功能、抑制血管相关生长因子水平等途径,达成提高EGFR-T790M突变晚期NSCLC患者治疗效果的目的。